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《中国科学技术大学》 2013年
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调控镊钴基纳米材料及纳米基因载体的自噬效应在肿瘤诊疗中的应用

刘赟  
【摘要】:作为二十一世纪最有前途的材料、材料科学的“领军”之一,纳米材料独特的光、电、热、力、磁等性能使其相对于宏观物质以及组成材料的原子分子有着无可比拟的优势,因而在工农业生产及生物医学领域拥有不可估量的应用潜力。随着纳米科技及生物医药领域的飞速发展,纳米材料应用于肿瘤造影成像及早期诊断、肿瘤靶向药物及基因输运、肿瘤直接杀伤等领域的突出成就使得各种功能性纳米材料逐渐成为攻克人类健康头号杀手——肿瘤的强有力武器。 细胞自噬是真核细胞中普遍存在的一种在进化上高度保守且受到多分子精确协同调控的生命现象,是细胞利用自身溶酶体内水解酶净化多余或受损细胞器及长寿命蛋白,同时作为一种动力循环系统,生成细胞更新和动态平衡所需能量和物质的细胞生物学过程,在细胞清除废物、自我防御、结构重建及生长发育等过程中均发挥重要作用。越来越多的研究结果显示,诱导自噬可能是真核细胞对于纳米材料的一种普遍响应机制。然而,纳米材料所引发的细胞自噬是一把“双刃剑”。一方面,将纳米材料应用于肿瘤诊断造影时,纳米材料所引发的自噬效应作为一种安全性隐患需要被及时规避和消除;而另一方面,当我们将纳米材料应用于肿瘤治疗时,纳米材料所引发的促细胞死亡性的自噬效应作为杀伤肿瘤细胞的有效手段则需要被充分开发和利用。因此,巧妙、适当的调控纳米材料引发的自噬效应,进而恰如其分的发挥纳米材料在肿瘤诊疗方面的潜力,已成为肿瘤诊疗领域引人注目的新策略和新思路。在本论文中,我们探究了几种不同种类纳米材料诱导细胞自噬的效应及能力,并尝试通过不同方法调控纳米材料诱导的自噬水平进而充分发挥纳米材料在肿瘤诊疗领域的应用潜力及价值。 在第一部分工作中,我们使用微波方法在水相中快速合成了一系列由30m左右小颗粒组装而成的不同镍、钴配比的镍-钴(Ni-Co)合金磁性纳米晶体。研究结果显示,材料的磁性随着材料中镍、钴元素比例的变化而呈现出先上升后下降的“过山车”效应。而材料诱导细胞自噬的能力和材料的毒性则随着材料中镍元素比例的上升而线性增加。进一步研究显示Ni-Co合金磁性纳米晶体的细胞毒性部分源于材料引发的自噬效应,因为抑制自噬可以显著抑制材料的细胞毒性。因此,我们的研究结果显示,通过调控Ni-Co合金的元素配比,我们可以适当调控Ni-Co合金磁性纳米晶体的磁性及自噬效应以满足肿瘤诊断(磁性强且自噬水平较低的材料)及磁靶向肿瘤细胞杀伤(自噬能力强且具有适当磁性的材料)的不同需求。 在第二部分工作中,我们选取三种典型的非病毒纳米基因载体(DMRIE-C,Superfect, Lipofectamine2000),系统性的研究载体诱导细胞自噬的效应、机制及与基因输运效率之间的关系。研究结果显示,三种非病毒纳米基因载体均可通过诱导自噬体形成进而引发完整的细胞自噬效应,并且抑制自噬可显著抑制载体的基因输运效率。反之,抑制内吞抑制基因输运效率后也可下调自噬水平,提示基因输运效率与自噬呈正相关趋势。因此,我们的研究显示,引发自噬可能是非病毒纳米基因载体的普遍效应,调控自噬可以在一定程度上调控载体的输运效率,进而为扩大非病毒纳米基因载体在生物医学尤其是肿瘤基因治疗领域的进一步应用奠定基础。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R318.08

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