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《中国科学技术大学》 2017年
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生物大分子整合结构模拟方法的发展与运用

彭俊辉  
【摘要】:生物大分子通常参与行使细胞的许多生物功能及活动,它们的功能与其三维结构及构象变化息息相关。结构生物学家通常通过解析生物大分子在各种构象状态时的三维结构以更好地了解生物大分子及其复合物的结构与功能之间的关联。目前,多种生物物理学实验技术可以获得生物大分子的结构信息,其中包括:具有原子分辨率的实验技术如X射线晶体衍射和核磁共振(Nuclear magnetic resonance,NMR)等;一些低分辨率的实验技术如小角X射线散射(Small-angle X-ray scattering,SAXS)、化学交联质谱(chemical cross-linking coupled mass spectrometry,CXMS)和单分子荧光共振能量转移(Single-molecule fluorescence resonance energy transfer,SmFRET)等。对于很多较大的生物大分子体系,冷冻电镜(Cryo-electron microscopy,Cryo-EM)实验技术通常被用于获取它们较低分辨率的结构信息,而近年来随着冷冻电镜硬件及软件技术的飞速发展,越来越多生物大分子体系的近原子分辨率结构通过冷冻电镜得以解析。然而,有时仅仅依靠其中任何一种单一的方法难以获得生物大分子的原子结构信息,这时候,我们便需要整合各种分辨率的实验技术以阐释生物大分子的构象信息。近年来,随着实验技术和计算机技术的发展,"整合结构生物学(Integrative structural biology)"概念应运而生。"整合结构生物学"的关键在于通过计算机模拟整合已有的高分辨率及其它补充实验信息,也即"整合结构模拟(Integrative structural modeling)"。"整合结构模拟"的主要内容包括:打分函数、构象空间采样以及交叉验证。其中构象空间采样在过去几十年尽管取得了一系列重要的进展。但是由于生物大分子的高复杂度,如何高效快速地进行构象空间采样一直是一个难题。构象空间采样主要基于分子动力学模拟。由于生物大分子势能表面较为复杂,在有限的计算机资源条件下,常规的全原子分子动力学模拟难以对其构象空间进行充分采样,如何高效地对生物大分子构象空间采样一直是计算生物学的难点之一。对于空间尺度较大的生物大分子,其功能相关运动所需要的时间尺度可能也越大,为了充分采样,我们可以利用增强采样分子动力学模拟或者多尺度分子动力学模拟。在"整合结构模拟"的框架内,我们发展了以下空间采样及结构建模工具:基于主成分分析(PCA)的增强采样分子动力学模拟方法、基于贝叶斯理论的将多尺度粗粒化结构模型还原成全原子结构模型的方法、基于并联级联分子动力学模拟构象空间采样方法的通用结构建模工具。与此同时,我们尝试运用多尺度分子动力学模拟、结合SAXS等实验数据研究含有组蛋白变体H2A.B的核小体的动力学性质。
【关键词】:生物大分子结构 分子动力学模拟 多尺度分子动力学模拟 小角X射线散射 电镜 整合结构生物学 整合结构建模
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:Q71
【目录】:
  • 摘要5-7
  • ABSTRACT7-12
  • 第一章 绪论12-24
  • 1.1 引言12-13
  • 1.2 分子动力学模拟与构象空间采样13-17
  • 1.2.1 常规分子动力学模拟13-15
  • 1.2.2 增强采样分子动力学模拟15-16
  • 1.2.3 粗粒化分子动力学模拟16-17
  • 1.3 补充实验技术及打分函数17-24
  • 1.3.1 小角X射线散射17-22
  • 1.3.2 其它补充实验技术22-24
  • 第二章 研究方法24-36
  • 2.1 常规分子动力学模拟24-25
  • 2.2 粗粒化分子动力学模拟25
  • 2.3 ACM增强采样分子动力学模拟25-26
  • 2.4 基于主成分分析的增强采样分子动力学模拟方法26-27
  • 2.4.1 主成分分析26
  • 2.4.2 速度分解与再耦合26-27
  • 2.4.3 基于主成分分析的增强采样分子动力学模拟方法流程27
  • 2.5 将粗粒化结构模型还原成全原子结构模型的方法27-31
  • 2.5.1 反向映射中的贝叶斯理论27-28
  • 2.5.2 似然函数P(X_(CG)|X_(AA))28-29
  • 2.5.3 对数谐振子能量函数29-30
  • 2.5.4 粗粒化结构模型30-31
  • 2.5.5 基于贝叶斯理论的反向映射模拟31
  • 2.6 基于并联级联采样的通用结构建模工具31-33
  • 2.7 小角X射线散射实验数据处理流程33-36
  • 第三章 基于主成分分析的增强采样分子动力学模拟方法36-48
  • 3.1 引言36
  • 3.2 ACM-PCA对球蛋白质T4L的增强采样效果36-38
  • 3.3 ACM-PCA对含有"尖端"的人源vinculin蛋白质的增强采样效果38-41
  • 3.4 ACM-PCA模拟的技术细节41-44
  • 3.4.1 ACM-PCA模拟片段的时长41-42
  • 3.4.2 ACM-PCA模拟的高温42-43
  • 3.4.3 ACM-PCA模拟中集合运动个数的选取43-44
  • 3.5 更新PCA集合运动模式的重要性44-45
  • 3.6 ACM-PCA模拟在结构模拟中的应用45-46
  • 3.7 ACM-PCA增强采样分子动力学模拟小结46-48
  • 第四章 基于并联级联采样的通用结构建模工具48-60
  • 4.1 引言48-49
  • 4.2 小角X射线散射引导的PaCS-Fit49-53
  • 4.2.1 ADK的小角X射线数据引导的PaCS-Fit模拟49-51
  • 4.2.2 Lysozyme的小角X射线散射数据引导的PaCS-Fit模拟51-52
  • 4.2.3 ECT2的小角X射线散射数据引导的PaCS-Fit模拟52-53
  • 4.3 电镜数据引导的PaCS-Fit模拟53-57
  • 4.3.1 ADK的电镜数据引导的PaCS-Fit模拟53-55
  • 4.3.2 GroEL单体的电镜数据引导的PaCS-Fit模拟55-57
  • 4.4 PaCS-Fit与其它方法的比较57
  • 4.5 PaCS-Fit结构建模方法小结57-60
  • 第五章 H2A.B核小体的多尺度分子动力学模拟60-76
  • 5.1 引言60-62
  • 5.2 正常核小体与H2A.B核小体的初始结构62-63
  • 5.3 H2A.B核小体DNA的构象变化63-65
  • 5.4 组蛋白与DNA的相互作用65-70
  • 5.4.1 组蛋白H3核心与DNA的相互作用66-67
  • 5.4.2 组蛋白H2A核心与DNA的相互作用67-68
  • 5.4.3 组蛋白H2B核心与DNA的相互作用68-69
  • 5.4.4 组蛋白与DNA的相互作用小结69-70
  • 5.5 组蛋白核心的构象变化70-73
  • 5.5.1 每个组蛋白核心区域的构象变化71-72
  • 5.5.2 组蛋白核心的整体构象变化72-73
  • 5.6 H2A.B核小体初步原子结构模型73-74
  • 5.7 H2A.B核小体的多尺度分子动力学模拟小结74-76
  • 第六章 将粗粒化结构模型还原成全原子结构模型的新方法76-88
  • 6.1 引言76-77
  • 6.2 Bayes-RM还原残基水平分辨率粗粒化模型77-80
  • 6.2.1 Bayes-RM准确还原残基水平分辨率粗粒化模型77-79
  • 6.2.2 从同源建模结构模型出发的Bayes-RM模拟79-80
  • 6.3 Bayes-RM还原更低分辨率粗粒化模型80-82
  • 6.4 Bayes-RM还原粗粒化分子动力学模拟中的粗粒化结构模型82-85
  • 6.5 Bayes-RM和其它反向映射方法的比较85-86
  • 6.6 Bayes-RM方法小结86-88
  • 第七章 总结与展望88-90
  • 参考文献90-104
  • 附录 小角X射线散射实验注意事项及数据处理流程104-118
  • 致谢118-120
  • 在读期间发表的学术论文与参加的学术会议120-122

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