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《中国科学技术大学》 2018年
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聚多肽纳米粒负载BODIPY在近红外成像引导光动力治疗中的应用

刘乐  
【摘要】:近几十年来,恶性肿瘤的发病率和死亡率持续增长,己经严重威胁到人类的健康和生命。而临床中现有的癌症治疗手段,如化疗、手术及放疗等,由于不具备肿瘤选择性,在治疗过程中对人体存在极大的副作用。光动力治疗(Photodynam ic Therapy,PDT)作为一种新型的治疗手段出现在人们的视野中,并逐渐投入临床应用。通过选用光学性能优异的光敏剂,可以实现荧光成像引导下的光动力治疗,此方法具有灵敏度高、副作用小等优点,在癌症诊断和治疗方面具有极大潜力。氟硼二吡咯(BODIPY)光敏剂具有非常优良的光学性质。通过调节并延长其中心结构的共轭体系,可使其紫外-可见吸收红移到近红外区,因此可作为荧光探针应用于生物体成像,增加对组织穿透能力并减少背景荧光干扰;另外,应用卤素原子对BODIPY修饰以后,可以增加系间穿越的概率以快速提高其单线态氧产率,因此被广泛应用于生物体近红外荧光成像引导的光动力治疗研究中。然而,现有的大多数BODIPY光敏剂疏水性较强,无法直接作为小分子药物应用于体内治疗。因此,为将其快速并有效地输送到肿瘤部位,研究者设计并研发了各种纳米材料。本研究工作主要针对两亲性聚多肽功能性聚合物的合成及应用而展开。在论文的第二章中,我们首先合成了一种具有高荧光量子产率和单线态氧量子产率的BODIPY-Br2光敏剂。然后,通过天冬氨酸-N-羧基环内酸酐(Asp-NCA)的开环聚合(Ring Opening Polymerization,ROP)合成聚天冬氨酸(PAsp),并通过点击化学(Click)反应引入POEGMA作为亲水嵌段,最后应用N,N-二异丙基乙二胺取代PAsp侧链,制备以三级胺的质子化为驱动力的pH响应两亲性共聚物胶束。在模拟细胞微酸性条件(pH = 5.5)的药物释放测试中,发现该体系表现出明显的促进释放行为。之后,采用透析法将BODIPY-Br2包裹进胶束核内,并对HepG2癌细胞进行体外实验。相比于黑暗条件下,在低光敏剂浓度(5.4μM)和极低能量密度(635 nm,12 J/cm2)的光照时,细胞抑制率提高了 40%以上。同时,可以通过BODIPY荧光成像观测纳米颗粒进入癌细胞的能力,实现荧光成像和治疗同步化。在第三章中,我们主要研究了半乳糖靶向聚多肽对肝癌细胞的可视化光动力治疗。以赖氨酸NCA开环聚合制备聚赖氨酸(PLys)作为疏水段,POEGMA作为亲水段,在聚合物首端引入半乳糖基团以使其具有被癌细胞表面受体识别的能力,该体系在水溶液可实现自组装负载BODIPY-Br2。与Hela细胞相比,在HepG2细胞的靶向治疗研究中表现出良好的治疗效果,不仅表现出更快的细胞摄取行为,在极低能量密度(635nm,25mW/cm2,5min)的光照下,更是表现出明显的细胞抑制率提升。在研究中发现,PDT也存在一定的局限性,治疗效果易受体内各方面因素影响,无法实现对癌细胞生长的完全抑制。因此在第四章中,我们首先制备了一种可以通过化学反应与聚合物连接的NHS-BODIPY-Br,确定其具有优良的光学性能。而后以mPEG-OH作为引发剂,制备了以胱氨酸双硫键为基础的还原性响应聚多肽,键连光敏剂后,采用透析法在纳米凝胶主体内引入阿霉素。该近红外纳米凝胶在谷胱甘肽(10mM)刺激下,表现出明显的药物增释行为,其近红外成像能力、光动力治疗-化疗联合治疗效果令人满意。为缓解因为缺氧导致的PDT受限情况,我们在接下来的工作中主要研究了自供氧体系的光动力治疗行为。在第五章中,基于Mn02能够催化H202分解产氧的能力,我们首先将PLys氨基脱保护,利用氨基还原高锰酸钾制备了一种负载Mn02的纳米颗粒,并采用乳液-挥发法进一步自组装负载BODIPY-Br2。测试发现,该体系可分解H202(250 μM)并释放氧气。针对HepG2和4T1肿瘤细胞的研究表明,即使在缺氧条件下,在极低的光能密度(635 nm,25 mW/cm2,10min)照射后,细胞抑制率明显升高。与此同时,BODIPY-Br2优秀的近红外荧光特性可以实现癌细胞的跟踪成像。在第六章中,利用红细胞良好的携氧特性,我们采用聚多肽结合血红蛋白制备了一种人造红细胞作为氧载体,以提高光动力治疗效果。将PAsp进行炔基改性,并对血红蛋白进行叠氮化修饰,通过两者之间的Click反应进行结合,整个制备过程在水溶液中进行,不会影响蛋白质活性。另外,在聚合物末端氨基引入NHS-BODIPY-Br,实现光敏剂的负载,该体系在水溶液中可自组装,避免药物运输中的泄漏问题。通过对HepG2癌细胞的体外研究,证实了制备的聚合物纳米粒子携氧、追踪和治疗能力。该体系具有良好的生物相容性及荧光成像能力,即使在缺氧条件下,当暴露在低能量(635 nm,25mW/cm2,1Omin)光照下时,也能够明显增加细胞杀伤率。本论文中,基于BODIPY光敏剂良好的荧光成像能力和光动力治疗能力,结合聚多肽的生物相容性和生物可降解性,我们主要应用氨基酸NCA的开环聚合制备了聚多肽,并构建了具有多种特性的功能性纳米颗粒负载BODIPY光敏剂,旨在实现近红外荧光成像引导的光动力治疗。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R730.5;O657.33

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【参考文献】
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