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《中国科学技术大学》 2017年
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人生长激素和miR-191/425簇促进乳腺癌的发生发展的机制研究

张肖  
【摘要】:第一部分:自分泌的人类生长激素(hGH)在雌激素受体阳性的乳腺癌(ER+MC)细胞中的原癌基因的作用已经被广泛研究报道。这里,我们在体外证明了自分泌的人生长激素可以促进雌激素受体阴性的乳腺癌(ER-MC)细胞的肿瘤干细胞(CSC)样群体。在小鼠移植瘤模型研究中,我们证明了自分泌的人生长激素可以增强雌激素受体阴性的乳腺癌细胞的肿瘤起始能力。同时,我们还观察到自分泌的人生长激素可以促进雌激素受体阴性的乳腺癌细胞的体外迁移和侵袭以及体内转移。因此,抑制人生长激素是阻止雌激素受体阴性的乳腺癌的肿瘤起始和转移的可能治疗策略。第二部分:全局性的成熟miRNAs的表达下调是人类肿瘤的共同特征,Dicer是microRNAs加工成熟过程中重要的酶,而且Dicer的表达下调与乳腺癌病人的不良预后相关。然而,这一现象的具体机制目前尚不清楚。这里,我们展示了位于三号染色体短臂3p21.31的MIR191-425簇出现基因扩增,通过靶标Dicer可以影响microRNAs的生物合成。在人类乳腺癌中,miR-191/425簇的高表达导致乳腺癌的转移和不良预后。在体外,我们证明了 miR-191/425簇可以增强肿瘤细胞的增殖和迁移能力。在体内,过表达miR-191/425可以促进肿瘤的增殖,而抑制miR-191/425的表达可以逆转侵袭性乳腺癌细胞的转移。另外,miR-191/425通过诱导上皮间质转化(EMT)过程来促进恶性肿瘤的进程。以上研究表明,这些数据提示我们hsa-miR-191-425基因簇的扩增可以阻断全局性miRNAs的加工成熟过程,进而促进肿瘤的发生。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R737.9

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