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《中国科学技术大学》 2018年
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早期暂时性听力剥夺损伤大鼠的空间记忆

赵晗  
【摘要】:背景:出生后一年内大约有62%的婴幼儿都会有中耳感染的经历,婴幼儿中由于中耳感染导致的听力剥夺非常普遍,已有研究表明,听力损失会改变中枢听觉功能的发育,但是它对高级脑功能的影响还基本未知。这些有中耳感染史的儿童在课堂表现中表现出行为和注意的缺陷,学业成绩比较差。然而,中耳炎对儿童发展的影响取决于几个因素,如性别、出生状况、遗传倾向和社会经济地位等之间的相互关系。因此,单纯由中耳感染引起的听力剥夺需要一个单一变量的模型。由听力损失导致的感觉剥夺会引起神经元的退化和认知功能减弱。而海马是情景记忆和空间记忆所必需的脑结构,学习记忆是由神经可塑性调节的,包括长时程增强,突触生成,内在兴奋性的调节以及成年的神经再生。因此,我们在建立暂时听力剥夺的模型的基础上,研究其对海马空间记忆的影响,并探讨其中的机制。方法:实验中通过在大鼠出生后14天进行鼓膜穿孔形成早期听力剥夺以建立暂时性听力剥夺组(THD)大鼠模型,对照组不进行鼓膜穿孔。然后对大鼠进行听觉脑干反应(ABR)检测以检测THD组大鼠听力损失情况。接着对其进行行为学检测,以检测THD组大鼠早期听力剥夺对学习记忆的损伤情况。通过一系列实验包括在体场电位记录输入/输出功能、双脉冲反应和长时程增强;全细胞膜片钳的脑片记录细胞膜特性、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)受体的微小兴奋性突触后电流、NMDA受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPA)受体诱发的兴奋性突触后电流;免疫蛋白印迹检测NMDA受体的两个亚型NR2A和NR2B的表达量;5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)的免疫组化检测成年的神经元再生情况;高尔基银染检测树突棘的数量;电镜检测突触后致密斑的数量;逆行示踪定位等。这些实验研究用于探究学习记忆损伤的可能机制。结果:(1)听觉脑干反应检测发现,早期鼓膜穿孔手术引起听力剥夺。(2)行为学实验发现,早期听力剥夺损伤学习记忆,大鼠在水迷宫(MWM)、Y-迷宫中表现较差。(3)在体场电位记录发现,早期听力剥夺损伤海马CA1区的突触可塑性,海马的长时程增强作用以及输入/输出受损。(4)全细胞膜片钳记录显示,在THD组NMDA受体介导的微小兴奋性突触后电流(mEPSC)幅度下降,频率不变。(5)全细胞膜片钳记录显示,早期听力剥夺组的神经元膜特性没有改变,静息膜电位与膜输入阻抗没有显著性差异。(6)免疫印迹实验中,NR2B受体表达减少,NR2A受体表达增多,NR2A/NR2B比值增加,NR2B受体在损伤长时程增强(LTP)方面发挥重要作用(7)THD组海马CA1区锥体神经元的树突棘数目减少(8)THD组海马CA1区锥体神经元的突触后致密斑数目减少(9)THD组BrdU染色新生细胞数目少于对照组(10)听皮层到海马有直接联系。讨论:在这项研究中发现,听觉发育的早期进行双侧鼓膜穿孔引起的暂时性传导性听力会损失损害学习记忆能力,而这种学习记忆能力受损是由神经元的可塑性调节的。在本研究中,神经元可塑性改变是由于以下三个因素引起的:(1)突触功能的可塑性改变,这是通过LTP表现的,包括影响LTP的突触后机制NMDA受体;(2)突触结构的可塑性的改变,这是由树突棘和突触后致密斑数目表现;(3)成年的神经发生的改变,这是通过标记的BrdU阳性的新生神经元数目体现的。本研究中大鼠在出生后14天进行双侧鼓膜穿孔手术,手术不破坏前庭等结构,它的优点是手术操作上很容易实现。而在本研究中,我们通过在海马部位注射染料逆行追踪的方法,证明了海马接受来自听觉皮层的投射。所以,早期听力剥夺导致成年大鼠的海马功能损害是有结构基础的。在本研究中,早期听力剥夺组表现出LTP功能受损,继而表明其突触可塑性受损,首次得出早期听力剥夺会导致学习记忆受损。全细胞膜片钳数据显示,刺激Sch雪氏侧枝记录CA1的锥体神经元,发现早期听力剥夺组的NMDA受体诱导的兴奋性突触后电流显著性增加,而且NMDA/AMPA的比值也是显著性增加。这与一些研究中LTP的幅度变化是与NMDA/AMPA的比值成正比观点是一致。NR2A/NR2B比值增加会约束长期记忆,今后的研究工作可能包括去进一步了解NR2A/NR2B比值增加是如何影响早期听力剥夺引起的突触可塑性改变和记忆功能损伤。有研究表明成年动物神经发生的急剧下降是与MWM性能显著下降而平行存在的。在我们的研究中,我们发现早期听力剥夺组的神经发生是显著性降低的,这表明行为学表现的缺陷可能与海马的神经发生较少有关。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R764

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