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《中国科学技术大学》 2019年
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苝衍生物在光动力治疗、抗菌以及生物成像中的应用

牛牛  
【摘要】:苝衍生物由于其优异的光、热、化学稳定性,以及廉价易得的性质,在发现的早期被用于工业染料和涂料。随着科学技术的不断发展以及人们对苝的不断探索,苝衍生物被发现具有优良的光电传导能力,随之被广泛应用于有机太阳能电池、半导体激光器和有机场效应晶体管等。近年来,随着生物科学和生物医学的不断发展,苝衍生物在该领域的用途也逐步被开发出发。例如,经过化学修饰后的苝衍生物同时具有光热治疗和光声成像的性质,可以作为肿瘤治疗试剂和光学影像试剂;一些修饰过的苝酰亚胺衍生物同时具有光敏性质,在合适的光照条件下可以有效地产生单线态氧,从而用于光动力治疗;同时,基于苝酰亚胺优异的荧光量子产率,苝酰亚胺也可以被开发为优异的荧光成像试剂进行荧光成像。综合苝酰亚胺的光敏性质以及荧光性质,我们开发了具有自评估性能的苝衍生物光敏剂用于光动力治疗、光动力抗菌;通过对苝的修饰,我们合成了水溶性的苯并苝衍生物,利用其缔合物荧光信号对亲/疏水环境的特异性响应,对细胞膜进行了成像。本论文主要包括以下三部分工作:(1)光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)是一种很有前景的非侵入性肿瘤治疗技术。然而,临床PDT使用的光敏剂的功效通常受限于其化学稳定性弱,摩尔消光系数低,水溶性差,容易被光漂白和靶向能力不足等缺点。因此,寻找理想的新型光敏剂以克服这些缺陷是很有必要的。在这部分工作中,我们对水溶性苝探针PC4的光敏性质进行了探索并且得到了验证。该探针PC4显示出优异的光稳定性,极低的暗毒性,并且发现可以特异性地靶向细胞内的溶酶体。此外,探针可以在PDT治疗期间进入并点亮死亡细胞的细胞核,从而在治疗的同时提供了一种监测死亡过程和评估PDT治疗效应的简便方法。最后,PC4还具有优异的双光子吸收性质,因此该探针可以利用双光子激光穿透深层组织,从而很有可能应用于体内PDT治疗和成像。(2)光动力抗菌(Antimicrobial photodynamic therapy,aPDT)是目前一种很有前景的细菌感染治疗方法,可以有效杀死常规的细菌和多重耐药菌。然而,因为大多数光敏剂不能有效地靶向或结合于细菌膜上,同时厚实且复杂的细菌膜结构对细菌提供了保护作用,因此光动力抗菌的效率受到了限制。因此,我们使用了基于苝衍生物的光敏剂PC4,由于PC4的核心是一个很大的芳香型平面共轭结构,同时具有四个带正电荷的烷基链分布于核心周围,因此PC4同时具有嵌膜寡聚电解质的性质。通过同时将光敏性质和嵌膜性质结合于同一个抗菌试剂上,PC4对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和耐甲氧西林的耐药菌都有很好的抗菌效果。更有趣的是,在杀死细菌后,PC4会不断进入细菌内部,同时显示出增强的绿色荧光信号,因此可以提供一种简便地通过荧光信号变化检测抗菌效率的新方法。(3)动物的细胞通常被复杂的膜结构包围和保护,这使得对于细胞膜的荧光成像非常有意义。而在荧光成像的过程中,荧光染料的选取是至关重要的。因此,我们设计并合成了一种具有极好水溶性、带正电荷的苯并芘探针BP-3,用于免洗、缔合物、点亮的细胞膜成像。BP-3具有优异的化学,热和光稳定性。此外,BP-3可以在水中发生自组装,伴随着淬灭的荧光发射。同时,BP-3在有机溶剂中也可以自组装,但是会呈现出具有明亮的缔合物荧光发射。通过简单地改变其溶剂的亲/疏水性,BP-3的缔合物的荧光信号也会发生相应的变化。因此,在被细胞摄入后,由于细胞膜的疏水环境,BP-3可以特异性地照亮细胞膜。此外,我们成功地证明了 BP-3的免洗染色和固定细胞成像的能力。该研究提供了一种新型的膜显像剂,并提出了苯并芘类探针的一种新用途。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:TQ421.7;O657.3

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