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《中国科学技术大学》 2019年
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卟啉基纳米材料的制备及其抗肿瘤研究

王奎  
【摘要】:癌症严重威胁人类的健康,而传统的治疗方法效果较差,不能满足人们对健康的需求,纳米材料的出现将对人类的健康事业带来关键性的变化。卟啉具有独特的结构与光疗性能,其在抗肿瘤领域得到了广泛关注。小分子卟啉水溶解性差,造成卟啉分子聚集影响其肿瘤治疗,而且体内应用代谢迅速,不利于其血液循环与肿瘤富集,因此制备纳米形式的卟啉可解决上述问题。本论文中,我们利用合成的卟啉分子为基元单体,采用共价结合与非共价自组装的策略,实现了卟啉的纳米化,因此其体内循环性能、肿瘤富集能力、以及抗肿瘤治疗效果得到提高。首先,为了解决乏氧肿瘤光动力治疗过程中氧依赖性的问题,我们构建了具有异质结构型的卟啉基共价有机纳米片。异质结的构型能够实现电子与空穴的高效分离,电子还原氧气为超氧阴离子,同时空穴氧化水为羟基自由基,从而实现类型I的光动力治疗;当电子与空穴重组释放热量,其能够实现光热治疗。类型I的光动力治疗与光热治疗这两种策略的结合能够显著降低类型II光动力治疗的氧依赖性问题。裸鼠静脉注射卟啉基共价有机纳米片并在单波长激光照射后实现了显著的肿瘤消除。我们进一步构建了卟啉基共价有机框架(COFs)纳米复合材料,以扩展卟啉基纳米材料的生物医学应用。共价有机框架材料在水溶液中分散性与水稳定性较差,阻碍了其进一步生物医学应用。为了解决此问题,我们通过菁类染料(IR783)与COFs组装制备了水分散的卟啉基共价有机框架纳米复合材料(COF@IR783)。此材料具有一石三鸟的特性。首先,纳米复合材料的分散性与水稳定性相比于COFs得到明显的提高。纳米复合材料拥有纳米尺寸的形态与负电荷,其有利于实现优良的血液循环以及被动靶向介导的肿瘤靶向传递,从而实现体内应用。其次,纳米复合材料相比于菁类染料拥有增强的近红外光热能力,同时实现了光声成像指导的体内抗肿瘤治疗。最后,纳米复合材料可以进一步装载抗癌前药顺式乌头酸阿霉素(CAD)形成装载药物的复合材料(COF@IR783@CAD),与单独的光热或化疗相比,COF@IR783@CAD的光热与化疗联合治疗能够实现显著的肿瘤消除。免疫治疗成为一种充满希望的癌症治疗方式,但其仅对少部份病人有效,光疗可以引起肿瘤细胞的免疫原性死亡,从而加强癌症的免疫治疗。我们通过卟啉基单元多组份非共价自组装的方式构建了纳米材料,其能够实现光声成像指导的光动力/光热治疗,并且释放肿瘤相关的抗原。体内实验证明了其良好的肿瘤富集能力和抗肿瘤治疗效果。当光疗与抗程序性死亡配体1(α-PD-L1)结合治疗时,体内的4T1双侧瘤实验结果表明,光疗与免疫治疗的联合治疗不仅能够抑制原发瘤的生长,而且能够显著抑制远端瘤的生长,机理研究表明纳米材料实施的光疗能够显著的诱导杀伤性T细胞在肿瘤部位的浸润。因此,我们通过建立上述三种纳米化方法解决了卟啉的溶解性与聚集性问题,并扩展了卟啉在抗肿瘤方面的应用。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:TQ460.1;TB383.1;R730.5

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