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《中国科学技术大学》 2006年
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溶酶体半胱氨酸蛋白酶生理功能的研究

刘健  
【摘要】:第一部分 在半胱氨酸蛋白酶中,组织蛋白酶(Cat)L是最有效的哺乳动物弹性蛋白酶和胶原蛋白酶,在多数检验的组织和细胞型中以基础水平广泛表达,并受促炎性刺激的调控。炎性动脉疾病腹主动脉瘤(AAA)和粥样动脉硬化包含了广泛的组织重建,而这种重建要求弹性蛋白和胶原蛋白的水解。组织蛋白酶L可能在人AAA和粥样动脉硬化损伤(粉瘤)中过表达,且在损伤的血管细胞型中的表达可能被促炎型因子所调控,本研究检验了这一假说。免疫组化和免疫印迹分析证明了,在人AAA和粉瘤中Cat L表达的升高,且表达定位于损伤部位的平滑肌细胞(SMC)、内皮细胞(EC)和巨噬细胞中。在原代培养的人SMC、EC和单核细胞来源的巨噬细胞中,促炎性细胞因子或生长因子诱导了Cat L的表达及其对胞外胶原蛋白和弹性蛋白的活性。用定量冠脉造影区分了冠脉狭窄(n=65)病人和无可检测损伤的病人(n=30),前者的血清组织蛋白酶L水平更高(1.47±0.33ng/ml vs.0.60±0.06 ng/ml,p<0.02)。冠脉狭窄病人中,左前降支的狭窄百分率和血清组织蛋白酶水平间存在极显著的相关性(R=0.542,p<0.0001),这也提示了Cat L在这些血管疾病中的重要作用。 粥样动脉硬化和糖尿病是紧密相关的,二者都包含了大量的主动脉弹性蛋白的降解,并且糖尿病动物主动脉的弹性蛋白活性升高。实验证明了,在人粥样动脉硬化损伤中,具有弹性蛋白水解活性的Cat S量的升高,但其内源抑制剂cystatin C的量是降低的,这提示了在粥样动脉硬化或糖尿病人中Cat S和/或cystatin C的血清水平可能被改变。本研究用ELISA测定了240名病人的Cat S和cystatin C的血清水平。在这些病人中,107名是粥样动脉硬化病人(具有冠状动脉的狭窄),103名有糖尿病,30人(正常人)无这两种疾病。多线性回归分析证明了粥样动脉硬化病人(p<0.04)与糖尿病人(p=0.0005)血清Cat S水平升高,在对cystatin C水平、肾功能、吸烟和血糖水平调整后,显著性依旧(p=0.008,p=0.0005)。此外,在对急性心肌梗塞(p=0.009)或陈旧性心肌梗塞(p<0.02)或不稳定心绞痛(p<0.05)病人的吸烟、肌酐、cystatin C和血糖水平调整后,其Cat S水平也较正常人更高。相反,在对年龄、吸烟和肾功能调整后,糖尿病患者比正常人有更高的血清cystatin C水平(p=0.00001),而正常人与粥样动脉硬化病人则是无显著性差异(p=0.14)。虽然Cat S或cystatin C在粥样动脉硬化和糖尿病中的病理生理学作用还需要进一步的研究,但是血清Cat S水平的升高提示该指标可能成为这两种疾病的生物标记,而应用于临床监测。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:Q55

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