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人动点蛋白Sgo1的功能及其调控

傅国胜  
【摘要】: 在有丝分裂中,染色体的分离通过纺锤体与动点之间的相互作用来调节,染色体的正确排列与分离还依赖于染色单体之间的粘连。脊椎动物的Sgo1蛋白位于动点上,对于防止有丝分裂染色体的早熟分离起着重要作用。Sgo1在中后期转换时由APC/C复合物介导降解,便于染色体在后期得以分开,因此Sgo1与存在于染色体臂和着丝粒上的不同粘连方式有着必然的联系。Sgo1在体外与微管强结合,在胞内具有调控动点微管的稳定性的作用。最近还发现Sgo1与PP2A磷酸酶相结合共同保护有丝分裂着丝粒处的粘连。但是,Sgo1蛋白的分子基础及其在有丝分裂中的调控还是很不清楚。 这里我们的研究揭示了人的Sgo1蛋白(hSgo1)可以被NEK2A激酶磷酸化,这一磷酸化调控着hSgo1的功能。我们利用生物信息学和质谱学的方法,找到了hSgo1被NEK2A磷酸化的两个重要位点(Ser14 and Ser507),并通过体外生化实验结合质谱分析,证明了NEK2A可以在细胞内外磷酸化hSgo1的这两位点。通过研究hSgo1这两位点的模拟磷酸化和非磷酸化突变体,我们发现尽管NEK2A的磷酸化并不影响hSgo1的动点定位,但是非磷酸化的突变体会破坏染色体的凝集及其进程,产生较多的动点-微管的错误连接,因此我们认为,NEK2A对hSgo1的磷酸化,调控着动点与微管之间的连接,影响染色体的排列与分离。这一机制的揭示,使姐妹着丝粒的粘连与动点-微管的连接可以通过hSgo1有机的联系起来。此外,我们还发现,NEK2A对hSgo1的磷酸化,能够下调hSgo1的相互结合蛋白PP2A磷酸酶的活性,虽然我们还不清楚其中的机制,但是,根据已有的报道,PP2A活性的下调有利于有丝分裂后期的发生。 在这篇研究中,我们还对hSgo1的降解机制及其在有丝分裂中的作用也作了一些探索。我们的研究发现,位于hSgo1的C端的D-box在hSgo1的降解中起着很关键的作用,突变该位点,会导致有丝分裂暂时阻断在中期,染色体排列在赤道板上不能分开长达一小时以上,直到hSgo1的D-box突变体由于某种未知因素被降解,染色体才得以分开,细胞一分为二,由此可见,hSgo1的降解与染色体的分离密切相关。此外,我们发现该D-box突变体还使一些细胞产生较多的滞后染色体,而且这些细胞的染色体在有丝分裂期阻断一段时间后,在还有滞后染色体存在的情况下依然错误的分离;鉴于该D-box同时也是潜在的Aurora B磷酸化位点,因此我们检测了该D-box突变体上Aurora B的分布情况,结果发现Aurora B在表达该突变体的细胞中,动点上的量大大减少,同时在该D-box突变体的细胞中,CENP-E不再定位于动点,参考Aurora B与CENP-E的功能,我们认为hSgo1可以通过D-box对Aurora B和CENP-E的调控来影响染色体排列与分离,或许hSgo1正是通过这个D-box来感知姐妹动点之间张力。 最后,我们对hSgo1的生化特性作了一些研究。我们发现hSgo1的N端和C端都是其定位于动点所必需的,而且N-C端之间还存在相互作用,我们的荧光共振能量转移(FRET)实验在细胞内证明了即使在动点上hSgo1的N-C端之间也以相互作用的形式存在,根据这些结论和一些预实验的结果,我们提出了一个hSgo1保护cohesin的作用模型,即hSgo1是以N-C端相互作用的方式形成同二聚体,并且形成环状,将cohesin环包裹起来加以保护,在中后期转换时由于切割、降解、移走等因素,使hSgo1蛋白失活,染色体得以分开。


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