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《中国科学技术大学》 2007年
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大鼠抑郁症模型中糖皮质激素、促肾上腺皮质激素释放激素作用的研究

吴丽敏  
【摘要】: 抑郁症已经被确认为是基因-环境相互作用的结果,但导致抑郁症的具体的基因和环境因素至今仍未彻底明确。数十年的研究已显示出经典的单胺类递质假说的局限性,单胺类递质以外的病理生理学机制成为抑郁症研究的热点和焦点。其中应激相关的神经内分泌系统在抑郁症发病中的作用最受关注。糖皮质激素(glucocorticoid)和促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin releasing factor,CRF)是该系统两个关键基础物质。我们将在慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)诱导的大鼠经典抑郁症模型中研究这两个应激激素在抑郁症发病中的作用。 一、CUMS诱导的大鼠抑郁症模型的可靠性研究 结合抑郁症的诊断标准和生物学特征,我们观察了动物体重、肾上腺重量、抑郁症相关行为(糖水偏好试验和旷场试验)、下丘脑室旁核CRF阳性神经元数目、DST等指标。结果显示,模型动物体重明显降低;糖水偏好试验显示糖水摄入比例显著下降,这模拟了抑郁症的核心症状——快感丧失;旷场试验中大鼠水平移动格数、直立次数、理毛数明显减少,这分别体现了运动能力及社会交往能力下降、探索行为能力降低等。以上指标符合抑郁动物模型的标准;肾上腺重量增加和下丘脑室旁核CRF阳性神经元数目增加提示HPA活性升高;DST显示,预给地塞米松(dexamethasone,DEX)不能减少CUMS处理的大鼠下丘脑室旁核CRF阳性神经元数目,与之对应的是,预给DEX能够显著减少急性应激诱导的大鼠下丘脑室旁核神经元的增加,这提示DST的失抑制。简而言之,CUMS诱导的大鼠模型有典型的抑郁症样行为和表现、HPA轴活性升高、DST的失抑制,符合抑郁症模型的行为学标准和主要神经生物学特征,是抑郁症稳定可靠的模型,也是研究应激诱导的糖皮质激素升高所带来的神经生物学效应的良好模型。 二、糖皮质激素受体拮抗剂Mifepristone对CUMS诱导的大鼠抑郁症模型海马SynapsinⅠ区域性变化的修复作用 临床研究显示糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)拮抗剂mifepristone能够快速改善抑郁症,仅一周即可起效。对mifepristone快速抗抑郁症的分子机制的研究将有助于了解糖皮质激素在抑郁症发病机制中的作用,增进对抑郁症生物学病因的了解。 海马与抑郁症相关并且是糖皮质激素作用的靶点。应激诱导的海马CA3区兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAAs)的释放增加参与了应激后海马的损伤。而糖皮质激素在导致神经元损伤的过程中,起着允许协同EAAs的作用。并且糖皮质激素能够上调海马synapsinⅠ的表达水平,已知synapsinⅠ在递质,包括EAAs的释放中起着关键的作用。因此我们假设重性抑郁症与慢性应激诱导的synapsinⅠ表达变化有关,而mifepristone作为糖皮质激素的拮抗剂能够阻止这种变化。当前的研究中,我们观察了CUMS抑郁症模型大鼠海马synapsinⅠ的表达情况,同时还观察了抑郁症相关行为。结果显示,经过21天的CUMS,海马synapsinⅠ的表达出现了区域性变化,即在DG/CA3区增加,而在CA1区减少。相关分析提示海马CA1区synapsinⅠ表达的减少与DG/CA3区synapsinⅠ增加显著相关。同时,这种区域性synapsinⅠ表达的变化与抑郁症样行为密切相关。一周的mifepristone的治疗能够快速恢复CUMS诱导的synapsinⅠ表达的区域性改变和抑郁症样行为。这些结果提示:慢性应激诱导的synapsinⅠ表达在海马的区域性变化可能参与了重性抑郁症的发病;糖皮质激素在抑郁症发病中的作用可能与其参与慢性应激后海马区域依赖性突触可塑性变化有关。 三、CRF阳性神经元在CUMS诱导的抑郁症模型大鼠新皮层中增加 CRF在hypothalamus-pituitary-adrenal(HPA)轴中的作用研究已较为透彻,实际上CRF同时也作为递质/调质发挥着独立于HPA轴的协调内分泌、免疫以及对应激的自主神经系统和行为反应等作用,CRF神经元在大脑皮层也有广泛散在分布,但至今尚未有大脑皮层CRF神经元对慢性应激的反应和在抑郁症中作用的相关研究。我们的研究显示,皮层中有两种类型的CRF阳性神经元,其中CRF阳性Ⅰ型细胞主要分布在皮层的Ⅱ-Ⅲ层,形态学特征显示这些细胞为抑制性中间神经元,且为真正的CRF神经元(合成和分泌CRF)。形态学结果还提示Ⅰ型细胞可能是一种特殊类型的细胞——触液神经元,能感受脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中信息和分泌CRF入CSF。CRF阳性Ⅱ型细胞主要分布在皮层第Ⅴ层,形态学特征显示这类细胞更像是接收来自其它神经元的CRF纤维投射而非自身分泌CRF,证据显示Ⅱ-Ⅲ层CRF神经元纤维可进入第Ⅴ层,考虑到皮层的CRF神经元形态上为抑制性中间神经元,这些结果提示Ⅱ-Ⅲ层CRF神经元能够抑制第Ⅴ层神经元的活动。CUMS后,新皮层而不是旧皮层这两类CRF阳性细胞数目均明显增加,伴随着抑郁症样行为,抗抑郁药处理后,CRF阳性神经元数目显著减少,伴随着抑郁症样行为的改善,这提示皮层的CRF神经元可能与抑郁症样行为有关,结果还提示抑郁患者常见的CSF-CRF水平增高可能与大脑皮层原位的CRF神经元数目增加有关。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R749.4

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