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《中国科学技术大学》 2010年
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组蛋白分子伴侣Rtt106以及人的Brd2蛋白结构与生物学功能研究

黄鸿达  
【摘要】: 在本论文中我们解析了酿酒酵母组蛋白分子伴侣(histone chaperone) Rtt106核心结构域的结构(Rtt106-M)以及人的Brd2蛋白Bromodomains的结构。Rtt106-M在结构上是有固定取向的双PH结构域("double pleckstrin homology" domain),这是新的一类组蛋白分子伴侣三级结构模式。我们发现Rtt106-M利用β-sheet和β-hairpin结构结合组蛋白H3-H4;还发现Rtt106-M具有一个保守的正电荷区域,可以和dsDNA相互作用。进一步的研究表明Rtt106与组蛋白H3-H4和dsDNA的结合,可以影响酵母端粒异染色质的沉默(telomere silencing)。 第一章是组蛋白分子伴侣的背景介绍。真核细胞的基因组以染色质(chromatin)形式存在,染色质具有多层次的结构。基因的转录,染色质的复制、修复,表观遗传信息的维持和继承都要涉及染色质结构的改变。在这个改变过程中有很多蛋白参与,包括ATP依赖的Remodeling Complex和组蛋白分子伴侣。组蛋白分子伴侣最重要的功能是介导DNA复制,DNA修复和基因转录过程中核小体的解离和重新组装(nucleosome disassemblyassembly),此外还参与组蛋白的储存、转运等。组蛋白分子伴侣结构与功能之间的关系,是我们的研究重点。 第二章介绍了Rtt106蛋白的基本信息,还有我们的研究方法和取得的实验成果。结构表明Rtt106-M由串联的两个PH结构域组成(Rtt106-PH1和Rtt106-PH2),PH2是标准的PH结构域,PH1在loop区有额外的二级结构插入。PH1和PH2通过很多相对保守的残基紧密接触,所以Rtt106-M应看成一个整体。Rtt106-M和Pob3-M在整体结构上很相似,RMSD为2.7A(root mean square deviation)。在Rtt106-M的表面有一个横跨PH1和PH2的保守的正电荷区域,该区域和dsDNA相互作用。PH2可以结合组蛋白H3-H4,其中由S12、S13 strands形成的β-hairpin起着关键作用。突变β-hairpin的loop区域上高度保守的残基,破坏Rtt106-M和H3-H4的结合。Rtt106可以同时结合dsDNA和H3-H4,两者的结合位点不相互重叠。进一步的TPE (telomere position effect)、免疫荧光(Immunofluorescence)和ChIP实验证明Rtt106与组蛋白H3-H4和dsDNA的结合,可以影响酵母端粒异染色质的沉默。第二章还介绍了酵母组蛋白的表达和纯化,以及组蛋白四聚体和八聚体的构建。 第三章介绍了关于人的Brd2蛋白Bromodomains的结构和功能研究。Brd2蛋白具有两个Bromodomains (BD1和BD2)。我们用NMR的方法解析了BD2的结构,并且研究了它和乙酰化H4的相互作用;还解析了BD1,BD2的晶体结构以及BD2和乙酰化底物的复合物结构。
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:Q51

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