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《安徽工程大学》 2019年
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两亲性多肽P_(12)的合成及其包载DOX特性研究

杜雾晨  
【摘要】:肿瘤已成为当今社会威胁人类生命的主要疾病之一,具有治愈难、死亡率高等特点。目前常用于肿瘤治疗的化疗法所使用的小分子化学药物往往具有副作用大、水溶性差等缺点,提高了肿瘤治疗的难度。因此,研发出一类可以解决以上问题的新型药物成为当务之急,但新型药物研发耗资大、时间长,为了更好更快的解决这些问题,药物载体材料应运而生。多肽因其良好的生物相容性及可降解性能成为备受研究者青睐的新型药物载体材料,而两亲性多肽由于其序列独特可以在水溶液中自发地形成自组装体,如胶束、纳米纤维、囊泡等,其中,具有独特“壳-核”结构的多肽纳米胶束在生物医学领域中已被广泛应用于抗肿瘤药物的载体。针对目前常用的抗肿瘤药物水溶性差、副作用大的现状,将具有自组装性能的小分子多肽作为载体,用于抗肿瘤药物阿霉素(DOX)的递送,以期增强药物的溶解性能,改善药物的控释及肿瘤靶向性能,具有重要的理论意义和应用价值。本论文设计并通过固相合成法制备两亲性小分子多肽(FFHFFH-KKGRGD,P12),其在水溶液中通过氢键和疏水作用驱动自组装形成具有包载能力的“核-壳”结构的纳米载体,可以包载水溶性较差的抗肿瘤药物DOX,形成多肽载DOX纳米胶束(P12DOX),用于肿瘤治疗。采用透析法制备载阿霉素胶束,该合成方法简单易行且制备的P12DOX纳米载药胶束的包封率(46.2%)和载药量(26.4%)较高,显著高于溶剂挥发法制备的产物,其包封率和载药量分别为28.8%和18.0%,且制备的纳米颗粒大小均一、粒径较小,平均粒径仅为120nm,小于溶剂挥发法制备的170nm。通过多次包载实验,确定P12包载DOX的最佳投料比为P12:DOX=4:1。通过模拟人体微环境来观察纳米载药胶束的释药情况,结果表明该纳米体系具有一定的酸敏特性;与市售阿霉素的释药效果进行对比试验表明P12DOX载药胶束具有一定缓释能力。采用CCK-8法分别检测了P12、P12DOX和DOX的细胞毒性,证明P12具有良好的生物相容性且对阿霉素具有一定的修饰作用,降低了其对正常细胞的损害。通过激光共聚焦显微镜观察正常细胞(HUVEC)与肿瘤细胞(4T1)对纳米载药胶束的摄取情况,结果表明4T1细胞比HUVEC细胞对P12DOX纳米胶束的摄取量更多;纳米载药胶束能够更长时间的聚集在肿瘤组织周围,释放的药物能对肿瘤细胞造成更有效的杀伤。流式细胞仪定量观察细胞对载药颗粒的摄取与外排情况,进一步探究了P12DOX纳米胶束作为抗肿瘤载药体系的可行性。
【学位授予单位】:安徽工程大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R943

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