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《安徽医科大学》 2011年
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利福平对小鼠肝细胞胆汁酸转运体Bsep和Mrp2表达与定位的影响

曹云海  
【摘要】:目的本研究在建立利福平(rifampicin,RIF)致小鼠肝损伤动物模型的基础上,探讨RIF对肝细胞胆汁酸转运体胆汁酸输出泵( Bsep)和多药抵抗相关蛋白-2(Mrp2)表达和定位影响。 方法为建立利福平致小鼠肝损伤的动物模型,选取80只雌性ICR小鼠随机分为4组,RIF 1w组:经灌胃给予RIF(200 mg/(kg·d))连续1周,于末次给药后6 h取材;RIF6 h组:单次灌胃给予RIF(200 mg/kg)后6小时取材;RIF 6 h对照组(CON 6 h)与RIF 1w对照组(CON 1w):经灌胃给予等容积生理盐水,每组20只。末次给药后6小时收集全血并处死小鼠,留取肝脏,检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TB)和结合胆红素(DB);肝脏组织中TBA;光镜观察小鼠病理改变。 为探讨肝细胞胆汁酸转运体相关基因表达与完整性改变在利福平致小鼠肝内胆汁淤积中的作用,48只雌性ICR小鼠随机分为4组,RIF 1w组:经灌胃给予利福平(200 mg/(kg·d))连续1周,于末次给药后6小时取材;RIF6 h组:单次灌胃给予利福平(200 mg/kg)后6小时取材;RIF 6 h对照组(CON 6 h)与RIF 1w对照组(CON 1w):经灌胃给予等容积生理盐水。末次给药后禁食6小时处死,留取肝脏标本。采用RT-PCR技术检测肝细胞胆汁酸转运体Bsep和Mrp2 mRNA水平;采用免疫荧光技术检测肝细胞毛细胆管膜侧的胆汁酸转运体Bsep和Mrp2定位及完整性。 结果给予利福平1周后,小鼠血清TB由1.25±0.69上升至65.73±12.08,上升近70倍,DB由0.77±0.40上升至53.33±12.43,上升约80倍,ALP由110.2±13.8上升至279.5±80.4,上升约1.5倍,TBA由3.15±0.89上升至13.54±6.51,上升约5倍并伴有血清ALT和AST轻度升高;肝脏组织TBA由0.15±0.04上升至0.30±0.19,上升约2倍;肝脏组织HE染色显示肝细胞出现脂肪变性、轻度坏死和炎症。单次给予利福平6小时后血清TB, DB, ALP,ALT,AST和TBA显著上升,但未观察到小鼠肝脏组织病理发生改变。 无论单次给予利福平(200 mg/kg),还是连续给予利福平(200 mg/(kg·d))1周,Bsep和Mrp2 mRNA表达水平均无明显变化。 给予利福平(200 mg/kg·d)1周后,Bsep和Mrp2蛋白条带完整性受损,出现扭曲、断裂和不完整的荧光条带,胞浆内Bsep和Mrp2荧光强度明显增强,提示Bsep和Mrp2发生细胞内陷;单次给予利福平(200 mg/kg)后6 h,Bsep和Mrp2荧光条带出现变形、扭曲和不完整等改变。免疫荧光强度定量分析显示,给予利福平(200 mg/kg·d)1周后,Bsep和Mrp2荧光强度明显下降;进一步观察发现,单次给予利福平(200 mg/kg)后6小时,Bsep和Mrp2荧光强度即明显下降。 结论利福平通过改变肝细胞胆汁酸转运体的定位引起小鼠肝内胆汁淤积,未见利福平引起的肝内胆汁淤积与肝细胞转运体蛋白基因表达有明显的关联。
【学位授予单位】:安徽医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R965

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