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降低同型半胱氨酸与心脑血管疾病预防的转化医学研究

秦献辉  
【摘要】:背景: 从基础到临床再到社区的转化医学实践,是世界医学发展的大趋势和新挑战,然而在转化医学研究实践和技术路线上,目前概念应用和框架性工作较多,仍有待建立能满足能转化医学研究与实践进程中,从设计到成果的系统、可靠和可及的方法体系。同时,大量证据表明,高同型半胱氨酸血症与高血压都是心脑血管事件,尤其是脑卒中的重要、可干预危险因素,二者共病则心脑血管事件风险倍增;有效控制高血压人群的血浆同型半胱氨酸(homocysteine, hcy)可能是应对我国脑卒中高发的重要策略。 目的: 本学位论文工作通过设计和组织实施一组研究课题,系统评价补充叶酸降低hcy水平在脑卒中、心脑血管事件(cardiovascular disease, CVD)、动脉粥样硬化等相关终点的临床疗效,并考察其在遗传易感人群中的疗效和剂量效应,为中国高血压人群合理、有效的补充叶酸降低血浆hcy进而降低心脑血管事件的临床防治转化实践和指南应用,提供以相关临床随机、对照研究为基础的系列的临床证据;进而探索并尝试建立一套适合我国转化医学的系统、可靠和可及的方法学体系。本课题对突破传统高危人群防治模式、更有效地遏制占居我国首位死因脑卒中及其持续增长,丰富心脑血管疾病防治指南、推动转化医学发展,具有重要而现实的意义。 本学位论文设计以下四项子课题研究:研究一、对相关随机、对照临床研究进行荟萃分析,考察补充叶酸对病因机制相关的系列终点指标,包括脑卒中、心脑血管事件复合终点及动脉粥样硬化(以颈动脉内膜中膜厚度评估(Carotid intima-mediathickness, CIMT))进展的临床疗效;旨在为补充叶酸降低hcy对CVD尤其是脑卒中的疗效提供一致性的循证证据;研究二、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) C677T和蛋氨酸合酶(methioninesynthase, MTR) A2756G基因多态性对补充不同剂量叶酸在高血压人群降低血浆hcy疗效的修饰作用;研究三、MTHFR C677T和MTRA2756G基因多态性对补充不同剂量叶酸在高血压人群升高血清叶酸水平疗效的修饰作用;旨在结合药物基因组学探讨遗传学基础对主要防治人群治疗效果和剂量效应的修饰作用;研究四、补充不同剂量叶酸对高血压患者谷丙转氨酶水平的影响,旨在为补充叶酸降低hcy水平的同时可能实现肝保护或治疗肝损伤,提高长期降压治疗及其心脑血管疾病防治安全性提供基础数据。在上述研究基础上,探索并尝试建立一套适合我国转化医学的系统、可靠和可及的方法学体系。 方法: 研究一:选择以相对危险度(RR)作为评价补充叶酸对脑卒中及心脑血管事件发生风险的指标;以权重均值差(WMD)作为评价补充叶酸对CIMT进展疗效的指标;同时以可能影响治疗效果的多种因素进行meta回归分析和分层分析; 研究二、三、四:采用多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究资料,共计在北京、哈尔滨、沈阳、西安、南京和上海六个地区入选了480名年龄在18-75岁的轻中度原发性高血压患者,随机接受了依那普利片10mg(对照组)、依那普利叶酸片(依那普利10mg复合叶酸0.4mg/d,0.4mg叶酸组)、依那普利叶酸片(依那普利10mg复合叶酸0.8mg/d,0.8mg叶酸组),每日1次,连续8周。测定治疗前基线、治疗后4周和8周血浆hcy浓度和血清叶酸水平,测定基线和治疗后8周包括肝药酶等血生化指标;进行患者MTHFR C677T和MTRA2756G基因多态性的检测。 结果: 研究一:15项随机、对照临床研究的汇总分析表明,补充叶酸显著降低脑卒中风险8%(n=55,764; RR:0.92;95%CI:0.86-1.00, P=0.038)。其中,10项纳入未强化或部分强化叶酸人群研究(n=43,426)的汇总分析表明,补充叶酸显著降低脑卒中风险11%(RR:0.89;95%CI:0.82-0.97, P=0.010),在使用他汀类药物比例较低研究及基线高血压人群比例较高研究中疗效更佳。而5项纳入强化叶酸人群研究的汇总分析(n=12,338)未观察到补充叶酸对脑卒中的疗效(RR:1.03;95%CI:0.88-1.21,P=0.690);7项随机、对照临床研究汇总分析表明,补充叶酸显著降低终末肾衰和严重肾病人群CVD风险15%(n=3886; RR:0.85;95%CI:0.76-0.96, P=0.009),在干预周期大于24个月,同型半胱氨酸下降大于20%,及未强化或部分强化叶酸的研究疗效更佳;10项随机、对照临床研究的汇总分析表明,与对照组比较,补充叶酸可以显著降低CIMT (n=2052; WMD:-0.04;95%CI:-0.07,-0.02; P0.001),在基线CIMT大于0.8mm、同型半胱氨酸下降大于30%、慢性肾病患者、高心脑血管风险患者疗效更佳,在正常人群无显著疗效。meta回归分析表明,基线CIMT水平(P=0.011),同型半胱氨酸水平的下降(P0.001)与研究效应呈正相关。 研究二: MTHFR677CC, CT和TT基因型的频率分别为25.4%,49.8%,和24.8%;MTR2756AA, AG和GG基因型的频率分别为82.2%,16.9%, and0.9%。基线MTHFR677TT基因型人群血浆hcy水平显著高于CC和CT基因型人群。经过4周或8周的治疗,除0.4mg叶酸组在MTR2756AG/GG治疗4周外,各叶酸治疗组及其各个基因型中血浆hcy均显著降低。然而,0.4mg叶酸组的MTHFR677CT、TT基因型人群和0.8mg叶酸组的TT基因型人群在治疗后血浆hcy水平依然高于CC基因型人群。同时,在0.8mg叶酸组,MTHFR677TT基因型人群降低血浆hcy的疗效显著优于CC基因型人群[比值中位数(治疗后8周hcy水平/基线hcy水平): CC0.89vs. TT:0.74, P=0.005],但在0.4mg叶酸组,未观察到此效应(比值中位数: CC0.89vs. TT0.87, P=0.989)。 研究三:基线MTHFR677TT基因型人群血清叶酸水平显著低于CC和CT基因型人群。经过4周或8周的治疗,各叶酸治疗组及其各个基因型中血清叶酸水平均显著升高。然而,0.4mg叶酸组的MTHFR677CT、TT基因型人群和0.8mg叶酸组的TT基因型人群在治疗后血清叶酸水平依然低于CC基因型人群,在女性人群尤为显著。在0.4mg叶酸组,CT或TT基因型人群升高叶酸水平的疗效显著低于CC基因型人群[比值中位数(治疗后8周叶酸水平/基线叶酸水平): CC,1.953vs. CT,1.755or TT,1.637, P值均小于0.01];在0.8mg叶酸组,三个基因型间升高叶酸水平的疗效无显著差异。同时,仅在0.8mg叶酸组,MTHFR677CC、CT和TT基因型和MTR2756AG/GG基因型人群在治疗后4周血清叶酸水平已达到稳态。 研究四:经过8周治疗,0.8mg叶酸组ALT水平显著下降[中位数(25th分位数,75th分位数),-0.6(-6.9,2.0)IU/L, P=0.0008]。同时,0.8mg叶酸数在男性[比值中位数(8周后的ALT水平/基线ALT水平)(25th分位数,75th分位数),0.93(0.67,1.06) vs.1.00(0.91,1.21), P=0.032]和ALT水平升高(ALT40IU/L)组[0.67(0.38,1.00) vs.0.94(0.77,1.11), P=0.008]降低ALT疗效显著优于对照组。0.4mg叶酸组对ALT水平无显著影响。 结论: 1、本课题从明确补充叶酸降低同型半胱氨酸的临床疗效、适宜的干预人群、相关基因多态性对补充叶酸疗效的修饰作用、适宜的叶酸剂量等具体问题出发,为中国高血压人群合理、有效的补充叶酸降低血浆同型半胱氨酸进而降低心脑血管事件提供了系列的临床证据: (1)补充叶酸降低hcy可以有效降低未强化叶酸人群的脑卒中风险、显著降低终末肾衰和严重肾病患者CVD发病风险、有效延缓动脉粥样硬化CIMT进展,具有显著和一致性的降低心脑血管事件风险的疗效; (2)MTHFR C677T基因多态性对不同给药剂量和周期叶酸的降低血浆同型半胱氨酸水平疗效和升高血清叶酸水平效果具有修饰作用;CT与TT基因型人群(约75%高血压患者)使用0.8mg/d,而非0.4mg/d剂量叶酸有可能恢复受损酶功能,患者受益更充分; (3)补充叶酸0.8mg/d可以显著降低高血压人群ALT水平;为补充叶酸降低同型半胱氨酸水平的同时可能实现肝保护或治疗肝损伤,提高长期降压治疗及其心脑血管疾病防治安全性提供了基础数据。 2、本学位论文工作从我国目前重大公共卫生问题和人群特点出发,通过恰当选择病因和药理机制相关的系列指标,结合系统科学评价的荟萃研究、药物基因组学研究、随机双盲对照临床研究,为脑卒中防治提出了新的一组循证医学证据和治疗策略;进而为脑卒中防治转化医学探索出了一套以国际长期和大量相关循证医学资源为基础的结合多学科研究,兼顾完善基础认知、临床实践的方法学体系。


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