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《安徽医科大学》 2013年
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白细胞介素-10基因5'端侧翼区单核苷酸多态性及其单倍型与系统性红斑狼疮易感性的相关性研究

王斌  
【摘要】:研究背景 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种以多系统和多器官损伤、自身抗体和免疫复合物沉积等免疫功能异常表现为特征的原发性自身免疫性疾病。 至今,SLE病因和发病机制尚未阐明。但其有两个明显的免疫功能异常:是体液免疫亢进,表现为Th2细胞活化、增殖,产生细胞因子,使B细胞异常激活、自身耐受丧失,直接产生针对自体细胞核抗原的高水平抗体;二是细胞免疫功能缺陷,表现为抗原呈递细胞和Thl细胞功能障碍。 白细胞介素-10(Interleukin-10, IL-10),一个具有免疫抑制和免疫刺激双重作用的免疫调节细胞因子,既可以抑制Thl细胞株功能和细胞因子合成,又可以刺激B细胞异常激活,在机体免疫机制具有着非常重要的意义。研究表明SLE患者高表达的IL-10,在其体液免疫亢进(自身免疫B细胞的过度活化等)与细胞免疫功能缺陷(Thl/Th2的免疫失衡)中发挥了十分重要的作用。 IL-10基因位于1号染色体1q31-1q32区域,相对分子量4.7x103,其基因5’端侧翼区转录起始位上游的3个单核苷酸多态性位点-1082G/A(rs1800896)、-819C/T(rs1800871)和-592C/A(rs1800872)及其组成的常见单倍型,可以影响IL-10基因表达水平。关于这些单核苷酸多态性及其单倍型与SLE易感性的相关性研究虽多有报道,然而,结果并不一致,难以定论。 本课题采用病例对照研究方法,利用TaqMan基因型分型技术,研究中国汉族人群IL-10基因5’端侧翼区单核苷酸多态性(SNPs:-1082/-819/-592)及其常见单倍型与SLE易感性的关系;收集关于IL-10-1082G/A与SLE易感性、以及IL-10基因5’端侧翼区(SNPs:-1082/-819/-592)单倍型与SLE易感性的相关性研究文献,结合本次对中国汉族人群的研究结果进行Meta分析,探讨它们与SLE易感性的关系。 研究分3部分。 第一部分:中国汉族人群IL-10基因-1082G/A、-819C/T和-592C/A及其单倍型与系统性红斑狼疮易感性的相关性研究 目的: 旨在比较IL-10基因5’端侧翼区(SNPs:-1082/-819/-592)基因型及其单倍型在SLE病例和对照的分布差异,探讨它们与中国汉族人群SLE易感性的关系。 方法: 采用病例对照研究,收集来自两所三甲医院住院和门诊的SLE病例579例,符合美国风湿病学会1997年修订的SLE诊断标准;对照632例,为排除SLE和其它自身免疫疾病的健康献血员。收集研究对象的一般流行病学资料情况,抽取外周静脉血并提取DNA,利用ABI7300PCR仪采用TaqMan探针基因分型技术对IL-10基因5’端侧翼区单核苷酸多态性位点(SNPs:-1082/-819/-592)进行基因型分型,并用SHEsis软件构建其常见单倍型,分析比较它们在SLE病例与对照的频率分布差异。 结果: (1)3个SNPs在病例和对照组的基因型频率分布均符合哈迪-温伯格平衡。IL-10-1082G/A:对照组,x2=1.348,P=0.246,病例组,χ2=0.047,P=0.829;IL-10-819C/T:对照组,χ2=0.408,P=0.523,病例组,χ2=2.208,P=-0.137;IL-10-592C/A:对照组,χ2=0.269,P=0.604,病例组,χ2=2.039,P=-0.153。 (2)IL-10-1082G/A基因型分型:病例和对照的G/G、G/A、A/A基因型频率分别为4.66%、33.16%、62.18%和1.11%、15.03%、83.86%,差异有统计学意义(χ2=74.844,P=-5.59×10-17)。病例和对照的G和A等位基因频率分别21.24%、78.76%和8.62%、91.38%,差异有统计学意义(OR=2.858,95%CI=2.245-3.640;χ2=76.946,P=-1.769×10-18)。按性别分析分层,男性病例与对照的基因型频率差异有统计学意义(P0.025,Fisher精确检验),G、A等位基因频率差异也有统计学意义[χ2=7.075,P=-0.008,OR(95%CI)=2.091(1.204-3.633)];女性病例和对照的基因型频率差异也具有统计学意义(χ2=65.635,P=-5.591×10-15),G、A等位基因频率的差异也有统计学意义[χ2=65.516,P=-5.765×10-6,OR(95%CI)=3.192(2.384-4.273)]。 (3)IL-10-819C/T基因型分型:病例和对照的C/C、C/T、T/T基因型频率分别为8.29%、45.42%、46.29%和11.39%、43.04%、45.57%,差异无统计学意义(χ2=3.358,P--0.187)。病例和对照的C和T等位基因频率分别31.00%、69.00%和32.91%、67.09%,差异无统计学意义[OR(95%CI)=0.916(0.772-1.087);χ2=1.013,P=-0.314]。按性别分层分析,男性病例和对照的基因型频率差异有统计学意义(χ2=6.644,P=0.036),C、T等位基因频率差异有统计学意义[OR(95%CI)=0.550(0.345-0.877);χ2=6.419,P--0.011];女性病例和对照的基因型频率差异无统计学意义(χ2=2.534,P---0.282),C、T等位基因频率差异无统计学意义[OR(95%CI)=1.008(0.829-1.226;0.007,P=0.936]。 (4)IL-10-592C/A基因型分型:病例和对照的C/C、C/A、A/A基因型频率分别为8.29%、45.25%、46.46%和11.23%、43.20%、45.57%,差异无统计学意义(χ2=3.006,P=0.222)。病例和对照的C和A等位基因频率分别30.92%、69.08%和32.83%、67.17%,差异无统计学意义[OR(95%CI)=0.915(0.771-1.086);χ2=1.022,P=-0.312]。按性别分层分析,男性病例与对照的基因型频率差异有统计学意义(χ2=6.644,P=0.036),C、A等位基因频率差异也有统计学意义[OR(95%CI)=0.550(0.345-0.877);X2=6.419,P=0.011];女性病例和对照的基因型频率差异无统计学意义(χ2=2.067,P=-0.356),C、A等位基因频率差异也无统计学意义[OR(95%CI)=1.009(0.830-1.228);χ2=0.008,P=-0.927]。 (5)单倍型:连锁不平衡分析结果显示3个SNPs在中国汉族人群呈现中到高等程度连锁不平衡,其中ATA(IL-10-1082A-819T-592A)单倍型是中国SLE的保护性单倍型[OR(95%CI)=0.663(0.560-0.785);χ2=22.936,P=1.700×10-6]。 结论: 中国汉族人群IL-10-1082G/A与SLE易感性密切相关,IL-10基因5’端侧翼区ATA可能是中国汉族人群SLE的保护性单倍型。 第二部分:IL-10基因-1082G/A与系统性红斑狼疮易感性的相关性研究—Meta分析 目的: IL-10基因5’端侧翼区-1082G/A与SLE易感性的相关性研究结果存在争议,本部分研究应用Meta分析对文献报道结果进行综合定量评价。 方法: 以"interleukin10"、"interleukin-10"、"IL10"、"IL-10","SLE"、"systemic lupus erythematosus","polymorphism"、"allele"、"genotype"、"genetic variation"、"genetic variant"作为关键词,全面检索PubMed和Web of Science数据库至2012年12月公开发表的论文,并对相关文献的参考文献进行追踪检索,收集关于IL-10基因5’端侧翼区-1082G/A与SLE遗传易感性相关的病例对照研究。结合第一部分相关研究结果,运用Stata11.2对各研究数据进行合并,计算OR值及95%CI。Meta分析中分别用等位基因模型(G vs.A)、隐性模型(G/G vs.G/A+A/A)、显性模型(G/G+G/Avs.A/A)、纯合子模型(G/G vs.A/A),比较病例和对照的差异。Q检验评价各研究间是异质性是否显著,异质性显著(P0.10,I2500%)采用随机效应模型分析,异质性不显著(P0.10,I250%)则采用固定效应模型分析。绘制Begg's漏斗图,并根据Egger线性回归检验结果定量评价漏斗图的对称性和是否存在发表偏倚。 结果: 14个研究(含本次研究)纳入分析,共2385例病例与3032例对照;其中5个基于亚洲人群研究,9个基于高加索人群研究。 (1)G vs.A:全部研究、亚洲人群、高加索人群合并OR值及其95%CI分别是1.210(0.958-1.530)(P--0.110)、1.407(0.822-2.408)(P=0.213)、1.100(0.976-1.240)(P=0.119),均无统计学意义。对比组间无明显发表偏倚。 (2)G/G vs.G/A+A/A:全部研究、高加索人群合并OR值及95%CI分别是1.279(0.911-1.796)(P=0.155)、1.026(0.835-1.260)(P=0.807),亚洲人群为3.601(1.975-6.569)(P--0.000)。对比组间无明显发表偏倚。 (3)G/G+G/A vs.A/A:全部研究、高加索人群合并OR及95%CI分别是1.320(1.003-1.736)(P=0.047)、1.222(1.017-1.468)(P--0.032),差异有统计学意义;亚洲人群为1.412(0.754-2.645)(P=0.281),差异无统计学意义。亚洲人群、高加索人群分析,无明显发表偏倚;对全部研究分析,发表偏倚显著(P0.05)。 (4)G/G vs.A/A:全部研究、亚洲人群合并OR值及95%CI分别是1.540(1.056-2.245)(P=0.025)、4.502(2.408-8.416)(P=-0.000),差异具有统计学意义;高加索人群为1.223(0.959-1.560)(P=0.104),差异无统计学意义。对比组间无明显发表偏倚。 结论: IL-10-1082G/A与系统性红斑狼疮的易感性相关,该结果尚需在大样本人群研究中获得进一步证实。 第三部分:IL-10基因(-1082G/A、-819C/T和-592C/A)单倍型与系统性红斑狼疮易感性的相关性研究—Meta分析 目的: 利用Meta分析对IL-20基因5’端侧翼区(-1082G/A、-819C/T和-592C/A)单倍型与系统性红斑狼疮易感性的关系进行研究。 方法: 以"interleukin10"、"interleukin-10"、"IL10"、"IL-10","systemic lupus erythematosus"、"SLE","haplotype"、"haplotypes"作为关键词,全面检索PubMed和Web of Science数据库至2012年12月公开发表的论文,并对相关文献的参考文献进行追踪检索,收集关于IL-10基因5’端侧翼区单倍型与SLE易感性关系的病例对照研究。结合第一部分相关研究结果,运用Stata11.2对各研究的数据计算合并OR值及95%CI,Q检验评价各研究间异质性是否显著,异质性显著采用随机效应模型分析,异质性不显著则采用固定效应模型分析;绘制Begg's漏斗图,并根据Egger线性回归检验结果定量评价漏斗图的对称性和是否存在发表偏倚。结果: 共13个研究(含本次研究)纳入分析,共1790例病例与2368例对照;其中5个基于亚洲人群研究,8个基于高加索人群研究。 (1)GCC vs.ATA:全部研究、亚洲人群、高加索人群合并OR值及95%CI分别是1.132(0.989-1.295)(P=0.073)、1.209(0.961-1.520)(P=0.105)、1.093(0.925-1.292)(P=0.298),均无统计学意义。全部研究和亚洲人群存在明显发表偏倚(P0.05),高加索人群无明显发表偏倚(P0.05)。 (2)ACC vs.ATA:全部研究、亚洲人群、高加索人群合并OR值及95%CI分别是0.923(0.765-1.114)(P=0.404)、0.939(0.662-1.331)(P=0.722)、0.949(0.792-1.137)(P+0.569),差异无统计学意义。各组间均无明显发表偏倚。 (3)GCC vs. ACC:全部研究的OR(95%CI)是1.173(1.026-1.340)(P=0.019),差异有统计学意义;亚洲人群、高加索人群则分别为1.223(0.949-1.575)(P=0.120)、1.154(0.987-1.350)(P=0.073),差异无统计学意义。各组间均无明显发表偏倚。 结论: 结果表明IL-10基因5’端侧翼区(-1082G/A、-819C/T和-592C/A)3个常见单倍型ATA、GCC和ACC与系统性红斑狼疮易感性无关联。
【学位授予单位】:安徽医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R593.241

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【参考文献】
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5 范晔;中国汉族人群P2X7R基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的关联研究[D];安徽医科大学;2011年
6 王彦博;血必净注射液对系统性红斑狼疮小鼠免疫功能的影响及意义[D];第四军医大学;2010年
7 张东梅;TNIP1/TNFAIP3基因与系统性红斑狼疮的关联研究[D];第三军医大学;2013年
8 张少然;T辅助细胞亚群联合检测对系统性红斑狼疮病情评估价值的研究[D];山西医科大学;2011年
9 李静;RIP2基因单核苷酸多态性及血清水平与系统性红斑狼疮的相关性研究[D];安徽医科大学;2012年
10 孙崇玲;LL-37在系统性红斑狼疮发病中作用的研究[D];吉林大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张滔;汉族人群干扰素调节因子3基因多态性及环境因素与系统性红斑狼疮的关联性研究[D];安徽医科大学;2010年
2 朱立炜;系统性红斑狼疮患者生活质量与临床护理的相关研究[D];安徽医科大学;2010年
3 朱青青;3种基质金属蛋白酶与系统性红斑狼疮的相关性研究[D];安徽医科大学;2010年
4 邓红宇;系统性红斑狼疮患者外周血内皮祖细胞数量及分化功能的研究[D];泸州医学院;2011年
5 周卫;女性系统性红斑狼疮外周血单个核细胞中雌激素受体的表达及其在炎性病变中的作用研究[D];川北医学院;2011年
6 徐强;BLK基因与汉族人系统性红斑狼疮易感性的关联性研究[D];安徽医科大学;2010年
7 李健;Micro-RNA-146A与汉族人群系统性红斑狼疮遗传易感性的关联分析[D];安徽医科大学;2010年
8 吴凤霞;趋化因子及受体基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究[D];川北医学院;2010年
9 王贞;高级氧化蛋白产物在系统性红斑狼疮早发动脉粥样硬化中的临床意义[D];福建医科大学;2010年
10 张腊月;妊娠合并系统性红斑狼疮妊娠结局的临床分析[D];福建医科大学;2011年
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