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《安徽医科大学》 2013年
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肺靶向贝母素甲明胶微球的研制

蒋培培  
【摘要】:贝母为百合科贝母属植物的干燥鳞茎,一般用于痰热咳嗽,肺部感染,以及急、慢性支气管炎,服之对人体呼吸系统、循环系统和中枢神经系统均有疗效。此外它的主要有效成分贝母碱对卡他球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌也有抑制作用。贝母素甲作为贝母碱中的主要有效成分之一,属于甾体类生物碱,外观为针状结晶,熔点223~224℃,体内分布较广,影响疗效,从而限制了其临床应用。 微球是将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。一般制备成混悬剂供注射或口服用。本文以天然可生物降解的明胶为载体材料,采用乳化—化学交联法制备贝母素甲明胶微球P-GMS;并对P-GMS的处方、工艺进行研究,在单因素考察的基础上,采用正交实验设计,筛选出最佳处方和工艺;采用光学显微镜对微球的物理微观形态进行了研究,对微球的粉体学性质如粒径、粒度分布等进行考察;根据正交实验的结果确定最佳优化处方和工艺为:水油相体积比例为1:6,药物与明胶质量比例为15:200,乳化剂用量为2.5%,明胶浓度为20%,搅拌速度为800r/min,温度为55℃,乳化时间为15min。最佳制备工艺条件下制备的微球在光学显微镜与扫描电镜下,微球呈球形,表面光滑,分散性好,不粘连或很少粘连,流动性好,平均粒径为10.72μm,在5~25μm范围内占85.8%。 本文以苯甲酰氯为衍生化试剂,建立柱前衍生化反相高效液相色谱法测定P-GMS的包封率及载药量;利用透析法考察微球体外释药特性,并进行初步稳定性研究;以期优化P-GMS的工艺。文中对影响衍生反应的不同因素进行了考察,包括反应温度,反应时间,投料摩尔比等等。最后得出最佳反应条件为反应温度25℃(室温),反应时间为12h,三者的物质的量比为贝母素甲:苯甲酰氯:吡啶=1:10:30。由此测得最佳制备工艺下微球的包封率为66.35%,载药量为5.128%,测得的微球载药量和包封率、体外释药性能等基本符合肺部靶向的要求;表明该方法适合P-GMS的含量测定。 为验证用乳化化学交联法制备的P-GMS的肺靶向性,本文建立了测定贝母素甲在小鼠血浆及心、肝、脾、肺和肾等组织中含量的反向高效液相色谱分析方法。分别通过小鼠尾静脉注射P-GMS和贝母素甲注射液,测定给药后不同时间点小鼠各组织中贝母素甲的浓度,用kinetica软件计算药动学参数并考察符合的药动学模型,用靶向指标来评价其在小鼠体内的组织分布及靶向性。结果肺靶向P-GMS在小鼠体内符合二室模型,药动学参数如下:t1/2α=(1.558±0.109)h,t1/2β=(73.627±1.059)h,CL=(0.00129±0.0014)ml·h/Kg,AUC0-∞=(139.595±10.273)mg·h/L,其在心、脾、肝及肾的靶向效率分别为2.884,1.588,2.093,2.837,而在肺部的靶向效率为4.674。与贝母素甲注射对照液相比,P-GMS提高了对肺和脾的趋向性,有利于提高其治疗作用。
【学位授予单位】:安徽医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R943

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