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《安徽医科大学》 2017年
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钙库操纵的钙内流和钠钙交换体在卡巴胆碱引起的气管平滑肌收缩中的作用

闫德俊  
【摘要】:背景气管、支气管平滑肌功能障碍引起的呼吸系统疾病是一类常见慢性疾病,近年来,患病率和死亡率呈逐年增加趋势,严重威胁人类健康。而引起平滑肌收缩最主要的因素是细胞内钙离子浓度,调节细胞内钙离子浓度方式包括胞外钙内流和胞内钙的释放,钙库操纵的钙内流(store-operated Ca2+entry,SOCE),是介导Ca2+内流的一种重要方式,由钙库操纵的钙内流通道(store-operated Ca2+channel,SOCC)介导。Orai1和基质相互作用蛋白分子1(STIM1)是SOCC的两个重要组成成分。Orai1是位于细胞膜上的四次跨膜蛋白,利用毒胡萝卜素(Thapasigargin,TG)清空钙库引起钙库耗竭后,内质网膜上的钙浓度感受器STIM1发生聚集,导致内质网膜与细胞膜靠近,内质网上的STIM1通过与细胞膜上的Orai1通道蛋白相互作用,激发Orai1通道开放,介导外钙内流。钠钙交换体(sodium calcium exchanger,NCX)是广泛分布于细胞质膜、线粒体膜、内质网、分泌小泡膜等膜性结构上的一种阳离子转运蛋白。钠钙交换体可以对胞质内Ca2+浓度进行快速精确的调节,从而影响细胞内信号转导、细胞生长发育等一系列生理活动。气管平滑肌舒缩在调节气道直径和呼吸功能中发挥重要作用,而SOCE和NCX在调节气管平滑肌细胞内钙浓度和收缩功能中有重要作用,但详细机制仍未阐明清楚。本研究采用小鼠气管为研究对象,分别用NCX的阻断剂KB-R7943、Orai1的阻断剂BTP2和L-型依赖的电压依赖式钙通道阻断剂Nifedipine进行处理,探究其内在机制。目的本研究旨在探讨钙库操纵钙内流(store-operated calcium entry,SOCE)和钠钙交换体(sodium calcium exchanger,NCX)在卡巴胆碱引起的气管平滑肌收缩中的作用。方法1.离体气管环的制备采用雄性清洁级C57小鼠,6~8周龄,体重为20~25 g。小鼠采用CO2窒息法处死,充分暴露颈部并尽快取出气管,放入预先通入混合气体(95%O2和5%CO2)的预冷Krebs液中。在显微镜下沿气管纵轴快速而准确的将气管剪成长度约2 mm的气管环以备用。2.离体气管张力实验在气管张力实验浴槽中加入5 m L Krebs液,将制备好的气管环小心穿入张力换能器的双层挂钩上,平衡30 min后开始实验。在SOCE引起的气管收缩实验中,浴槽中加入无钙Krebs液平衡10 min后,用1μmol/L卡巴胆碱和不同类型的阻断剂分别处理10 min,最后加入2.5 mmol/L Ca Cl2,实验过程中采用BL-420生物采集系统记录气管环张力的变化。统计学处理所有实验数据均以平均值±标准差(sx±)表示。并运用Sigma Plot 12.5软件对数据进行统计分析,组间资料采用独立样本t检验进行比较。P﹤0.05认为有差异并且有统计学意义。结果1.阻断NCX显著抑制SOCE引起的气管平滑肌收缩;2.阻断电压依赖的钙通道对SOCE引起的气管平滑肌收缩无显著影响;3.抑制Orai1通道显著降低SOCE引起的气管平滑肌收缩反应;4.阻断NCX可显著抑制卡巴胆碱引起的气管平滑肌收缩反应;5.阻断Orai1可显著抑制卡巴胆碱引起的气管平滑肌收缩反应;6.阻断电压依赖的钙通道对卡巴胆碱引起的气管平滑肌收缩无显著影响;7.阻断TRPC4通道可显著抑制卡巴胆碱引起的气管平滑肌收缩反应。结论NCX和Orai1都参与介导卡巴胆碱引起的气管平滑肌收缩,Orai1主要参与卡巴胆碱引起的起始阶段的瞬时收缩,NCX主要参与卡巴胆碱引起的后期持续阶段的收缩,二者共同参与介导卡巴胆碱引起的收缩。
【学位授予单位】:安徽医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R56

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