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《安徽医科大学》 2018年
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孕期邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯暴露对雄性胎鼠神经发育的影响

骆彬彬  
【摘要】:背景邻苯二甲酸酯类(phthalic acid esters,PAEs)是一种常用的塑化剂,广泛存在生活外环境中可造成人群的高暴露。PAEs具有甲状腺素(thyroid hormones,THs)内分泌干扰作用和神经发育毒性。课题组前期研究发现出生早期暴露邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯[di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]可影响小鼠海马THs转运体及其受体,下调小鼠海马突触后致密蛋白95(PSD 95)和突触素I(synapsin I)表达。孕期胎儿所需的THs主要由母体经胎盘转运而来,胎盘在胎儿发育所需THs转运和合成中起到关键作用,PAEs很可能通过干扰THs经胎盘转运影响子代神经发育。目的以DEHP为代表,探讨胎盘在联结其THs内分泌干扰和神经发育毒性中的作用。方法ICR小鼠自然受孕后,在孕第9.5天(Embryo 9.5 d,E9.5 d)胎鼠神经管闭合至E15.5 d开始合成THs期间,用0 mg/kg(Tween80和1%玉米油的乳浊液)、10 mg/kg、50 mg/kg、200 mg/kg的DEHP,按体重10μL/g(灌胃体积)对孕鼠经口灌胃染毒(每组10只),每天1次。染毒期间每天称量各组孕鼠体重、食物消耗量以及饮水量。E14.5 d皮下注射50mg/kg溴脱氧尿苷(bromodeoxyuridine,BrdU)。E15.5 d水合氯醛麻醉下每组剖杀7只孕鼠,直接化学发光法检测孕鼠血清、羊水THs[游离三碘甲状腺素原氨酸(free triiodothyronine,FT_3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT_4)、三碘甲状腺素原氨酸(triiodothyronine,T_3)和甲状腺素(thyroxine,T_4)]水平。蛋白免疫印迹法检测雄性胎鼠胎盘单羧酸转运体8(monocarboxylate transporter 8,MCT8)、有机阴离子转运多肽1C1(organic anion transporting polypeptide 1C1,OATP1C1)、Ⅱ型和Ⅲ型脱碘酶(deiodinaseⅡⅢ,DIO_2,DIO_3)、甲状腺素受体[甲状腺素受体α1(thyroid hormone receptor alpha1,TRα1),甲状腺素受体β1(thyroid hormone receptor beta1,TRβ1)]。于E18 d麻醉下剖杀每组剩余3只孕鼠,取雄性胎鼠脑,免疫组化检测胎脑皮层神经细胞增殖与迁移情况。结果(1)各处理组孕鼠进食、饮水、体重及一般活动情况未见异常,各组胎鼠体重、脑重、脑体比无差异。(2)各组孕鼠血清THs均无差异,50 mg/kg和200 mg/kg DEHP组羊水FT_3水平明显下降(与对照组比较,皆P0.05)。(3)50 mg/kg和200 mg/kg DEHP组雄性胎鼠胎盘MCT8、DIO_2蛋白水平下降(与对照组比较,皆P0.05),200 mg/kg组OATP1C1、TRα1蛋白水平下降(与对照组比较,皆P0.05),各组DIO_3、TRβ1蛋白水平无差异(与对照组比较)。(4)与对照组比较,200 mg/kg DEHP组雄性胎鼠大脑皮层单位面积BrdU阳性细胞数减少,200 mg/kg DEHP组56.3%分布于VZ-SVZ层(对照组:41.2%),而50 mg/kg DEHP组IZ层的BrdU阳性细胞比例升高(与对照组比较,皆P0.05)。结论孕期暴露于较高剂量DEHP未影响母体THs水平,但降低了羊水中FT_3水平,影响了胎鼠大脑皮层神经细胞增殖和迁移,这可能与其降低胎盘THs转运体MCT8、OATP1C1以及核受体TRα1蛋白水平有关。DEHP可能通过干扰THs经胎盘转运影响胎鼠神经发育。
【学位授予单位】:安徽医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R715.3;R114

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【参考文献】
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