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一种白僵菌代谢产物提取物(BCEF0083)抗实验性抑郁的作用及机制研究

周兰兰  
【摘要】:抑郁症是一种以情感病态变化为主的精神障碍性疾病,对个人、家庭和社会有多种负面影响。近年来其发病率逐年升高。现代医学研究认为,抑郁症为多因素疾病,与遗传、神经介质、及躯体、心理和环境等因素有关。目前其治疗仍不尽人意。本课题采用的BCEF是从一种虫生真菌白僵菌代谢产物中提取的新型生物活性物质,具有一定的抗单胺氧化酶作用及较强的清除自由基活性,可能是一潜在抗抑郁剂,值得进一步研究开发。本课题运用体内体外相结合的方法,并采用多种动物模型,从整体、器官、细胞、基因水平研究了BCEF抗抑郁作用,并对其可能的作用机制进行了探讨。主要实验结果如下: 1 BCEF的急性毒性 一次给予大剂量BCEF后,小鼠表现镇静、卷缩、进食减少,部分小鼠出现角弓反张样症状。7d后运用Bliss法计算LD_(50)结果如下: ig给药的LD_(50)=3169.56mg·kg~(-1),A=-30.30,B=11.15; ip给药的LD_(50)=1461.65mg·kg~(-1),A=-20.94,B=7.41。与有效剂量(12.5~100mg·kg~(-1))相比,BCEF的急性毒性较低,可能是安全性较大的制剂。 2 BCEF对槟榔碱致小鼠震颤作用的影响 实验显示ip槟榔碱后,除阿托品组外,BCEF12.5、25.50mg·kg~(-1)三个剂量 安徽医科大学博士学位论文 组小鼠均有明显震颤。BCEF对小鼠震颤潜伏期、震颤持续时间均无明显影响。阿 托品可使震颤持续时间明显缩短。可见BCEF(12.5、25、50 mg·kg一,,19,qdx10d) 对槟榔碱致小鼠震颤无明显的对抗作用,提示该药可能无抗胆碱效应。 3 BC〔F对小鼠自发活动的影响 BCEF25、50、100mg·kg一,对小鼠自发活动次数(水平活动次数与垂直活动次 数)均没有明显改变。表明BCEF(25、50、1 00mg·kg一‘,19,qd X 14d)对小鼠自 发活动无明显影响。 4 BC〔F的抗实验性抑郁作用 采用药物诱导、行为绝望、未预知的慢性应激、分离等多种抑郁模型研究了 BCEF的抗实验性抑郁作用。 4.IBC〔F对药物诱导抑郁模型的影响 运用利血平拮抗实验、育亨宾毒性实验、阿扑吗啡诱导刻板行为实验、5一轻 色胺酸诱导甩头实验研究了BCEF的抗实验性抑郁作用。 大鼠一次大剂量利血平2.smg·kg一‘sc后表现为活动性明显下降,眼睑下垂 明显。BCEF(25、50、100mg·kg一‘,19,qdx14d)预防性连续灌胃给药对上睑下垂 评分无明显改善;亦不能明显降低呆在圈内的动物数,对运动不能改善不大;对 体温影响较大,可明显对抗利血平化大鼠的体温下降。 小鼠连续利血平0.Zmg·kg一‘sc给药,qd x 14d后表现为活动性明显下降, 眼睑下垂,弓背弯曲,体毛松弛、无光泽等。BeEF(25、50、100mg·kg一‘,19,qdX 14d) 治疗性连续用药后可不同程度地改善上述体征。BCEF50、 IO0mg·kg一‘组眼睑下垂 动物明显减少,呆在圈内的动物数明显减少。表明BCEF治疗性连续给药可明显对 抗利血平化小鼠的眼睑下垂和活动抑制,且呈现一定的量效关系。提示BCEF具有 一定增强单胺递质系统的作用。 育亨宾3Omg .kg一‘sc给药后10分钟左右,各组小鼠均出现中毒反应,表现为 安徽医科大学博士学位论文 肌强直状,皮肤青紫,行动困难。育亨宾给药后0.5小时,BCEF100mg·kg一‘组小 鼠有死亡;给药后1小时,BCEF25、50、100 mg·kg一‘组死亡率均显著升高。给 药后2小时、5小时各组死亡率无明显差别;给药后24小时各组死亡率均达最高, 仍无明显差别。表明BCEF(25、50、100mg·kg一‘,19,qdx 14d)可升高育亨宾给药 后1小时的小鼠致死率,提示BCEF具有一定增强NE能神经系统的作用。 5一HTP100mg·kg一‘ip给药后2一3分钟左右各组小鼠均出现甩头现象,甩头高 峰频率出现5一20分钟左右,甩头持续时间约90分钟左右。BCEF50、IO0mg·kg一‘ 可明显增加小鼠的甩头次数。表明BCEF(50、1 OOmg·kg一‘,19,qd x 14d)可明显增 强5一HTP的作用,说明BCEF具有一定增强5一HT能神经系统的作用。 BCEF各剂量组对阿朴吗啡诱导刻板行为实验无明显影响,提示BCEF可能对 DA能神经系统影响不大。 综合上述结果,可见BCEF在药物诱导抑郁模型上具有一定的抗抑郁作用,可 能与增强NE、5一HT能神经系统有关。 4.2 BCE「对行为绝望抑郁模型的影响 BCEF(25、50、100mg·kg一‘,19,qdxl4d) 可明显缩短大鼠、 鼠悬尾实验的不动时间 实验及小l 物的情绪, ,且呈现一定的量效关系。表明 ‘小鼠强迫游泳 BCEF能够提高动 4 .3 BCEF 增加活动而减少不动时间,从而发挥抗抑郁效应。 对未预知的慢性应激抑郁模型的影响 采用糖水消耗量测定法检测动物的奖赏反应程度,运用穿箱逃避电击实验、 开野实验检测动物的行为学改变。 BCEF(50、100mg·kg一,,19,qdXZxd)可不同程度增加抑郁小鼠的体重和糖 水消耗量,明显减少慢性应激小鼠穿箱逃避电击的失败次数;BCEF(1 Oomg·kg一‘, 19,qd X 21d)可使抑郁大鼠体重增加较多;BCEF(50、100mg·kg一‘,19,qdX21d) 可不同程度增加大鼠糖水消耗量以及开野实验中的水平活动次数与垂直活动次 数。表明BCEF可不同程度地改善动物的抑郁状态,使体重相对增加,糖水消耗量 增


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