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《安徽医科大学》 2003年
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褪黑素对肝脏低温保存和再灌注损伤的保护作用及其机制

熊奇如  
【摘要】:随着肝脏外科的发展,肝移植技术日见成熟并显示其临床应用价值,然而人类肝移植目前面临两大难题,一是供肝不足,为增加供体来源,临床先后开展了劈离式肝移植,活体部分肝移植,减体积肝移植,相对缓解了供体不足。二是资源浪费,肝移植队伍的不断扩大而技术不匹配,供体和受体供需时间及配型矛盾均造成供肝的浪费,随着肝移植队伍的的稳定和血管吻合技术的提高,新的抗排异反应药物临床应用,排异反应和肝动脉栓塞所至移植肝功能丧失发生率逐渐降低。 供肝所能耐受的最长热缺血时限为5min。随着脑死亡法的建立和活体部分肝移植技术的临床应用,热缺血时间可以有效的控制在0-3min以内,但必须经过一个冷缺血保存再灌注过程才能进行移植。而肝移植供体冷保存再灌注损伤引起移植肝功能丧失逐渐引起人们的关注。为了有效利用有限的肝脏资源,避免和减少肝脏保存再灌注损伤,减少肝脏移植后原发性无功能的发生,人们做了大量的研究,并发现氧自由基与器官保存再灌注损伤有关。 实验发现人肝动脉被保存在4℃ UW液和生理盐水中保存1h,UW液组乙酰胆碱最大释放57%±6%,明显低于对照组82%±2%。说明UW液保存与肝移植后血管痉挛和血栓形成有关。文献报道UW液保存时间与肝内胆管狭窄的发生率呈正相关。如何减轻UW液保存过程中的肝脏损伤有待进一步研究。 褪黑素(melatonin,MT)是具有多种生物效应的活性物质,其强大的清除自由基的能力引起人们的关注。在冷保存肝脏和肝移植的保护作用中尚未见MT的 安徽医科大学博士学位论文 相关报道。本课题设计目的:探讨MT对肝脏冷保存及再灌注损伤有无保护作用 及其机制,为临床供肝冷保存保护提供新方法和理论基础。实验设计为两部分: 第一部分,收集SD雄性大鼠肝脏UW液冷保存不同时间的肝脏灌洗液,对反映 肝细胞功能的ALT、AST、LDH和反映内皮细胞功能的HA、ET,和反映细胞氧 化性损伤的MDA、SOD及光镜和电镜下肝组织形态学变化进行分析,同时设立 UW液+MT不同时间及不同MT浓度冷保存组,比较分析MT的冷保存保护作用 及不同时间及不同浓度的MT对肝脏冷保存保护作用的影响。第二部分,通过设 立UW液冷保存组和UW液+MT冷保存组,分析比较冷保存16h后移植肝再灌注 lh后血清学各指标的变化和肝组织形态学变化,比较分析MT对移植肝再灌注的 保护作用及其机制。主要结果如下: 1.Uw液冷保存时间对肝功能及肝组织形态学变化的影响 肝脏UW冷保存随着时间延长肝脏功能及其形态学均发生变化,表现为肝细 胞功能损害加重,内皮细胞损害亦加重。肝脏灌洗液生化指标变化出现较早,光 镜下形态学变化出现较晚。ALT、AST、LDH随保存时间延长逐渐升高,不同时 间段差异有显著性(P0.05),HA不同时间段没有明显差异,ET,不同时间段差异 有显著性(P0.05),在反映内皮功能方面,ETI较HA敏感。在反映脂质过氧化 方面,MDA变化较SOD变化发生早。功能学指标变化有其形态学基础,电镜能 较早发现UW冷保存损伤的形态学变化,光镜下形态学变化相对滞后。 2.MT与供肝冷保存损伤保护 本实验在UNV液中加入MT,结果发现,UW液十MT组反映肝功能、内皮功 能及脂质氧化的指标明显低于单纯UW液冷保存组。提示MT对供肝冷保存损伤 有保护作用。其保护机制可能与MT强大的抗氧化损伤作用有关。形态学比较发 现UW液+MT组在8h出现个别细胞嗜酸性改变,16h出现个别细胞胞浆疏松化, 较单纯UW液冷保存组损害轻。 3.MT浓度和冷保存时间对肝功能的影响 从不同浓度MT对肝脏冷保存灌洗液各指标的观察结果发现,在 MT 10一,mol·L一‘、10一7mol·L一‘浓度时其保护作用优于10一gmol·L一’,而MTlo一,mox·L一‘、 安徽医科大学博士学位论文 10一7mol·L一‘浓度间没有明显差异。提示MT对肝脏冷保存损伤保护存在着浓度效应, 从不同时间各指标比较分析,结果发现随着时间延长MT对肝脏冷保存损伤保护 作用逐渐减弱,但优于单纯UW液冷保存组,提示MT对肝脏冷保存保护作用与 时间有关。 4.MT与供肝冷保存再灌注损伤保护 通过UNV液保存组与UW+MT液保存组和假手术对照组两两比较的方差分析, 结果表明,再灌注后ALT、AST和LDH明显高于假手术对照组(P0.001),提示 冷保存一再灌注对肝功能损伤起重要作用。而UW+MT液保存组ALT、AST和LDH 水平低于U飞V液冷保存组,但没有统计学差异(P0.05),提示MT对冷保存后肝 细胞的再灌注损伤保护作用不明显。 而反映内皮细胞功能和脂质氧化状况各指标显示,UW+MT液保存组显著低 于UW液保存组,两组SOD比较,UW‘MT液保存组高于UW液保存组,有统计 学差异。提示MT对肝脏再灌注损伤保护主要是通过增加SOD酶活性,降低MDA 含量从而保护肝窦内皮细胞的功能。 UW冷保存16h后再灌注,见内皮细胞明显水肿、胞浆空泡化、核空泡化,而 UW十MT冷保存16h后再灌注,见胞浆空泡化、核空泡化和线粒体肿胀均较轻。 电镜形态学观察提示,MT对肝脏再灌注损伤保护作用主要是保护了肝窦内皮细 胞。 5.结论 综上所述,临床上常规使用的UW冷保存液对肝脏的冷保存随时间延长保护 作用逐渐减弱,其机制?
【学位授予单位】:安徽医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R96

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