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《安徽中医药大学》 2013年
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咪唑酮类海洋天然产物类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

肖幼安  
【摘要】:肿瘤在全世界范围内已逐渐取代心脑血管疾病成为危害人类生命的头号杀手,由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素,目前的抗肿瘤药物并不能满足治疗的需要。因此,设计高效、低毒的新型抗肿瘤药物具有重要意义。 本文以咪唑酮为骨架结构,引入具有抗肿瘤活性的结构片段或改善化合物脂水分布系数的相关基团,设计并合成了2-硫代海因衍生物型和2-氨基咪唑酮类似物型二类目标化合物。在2-硫代海因衍生物的合成中,通过相应的2-氯代乙酰胺与对羟基苯基亚甲基-2-硫代海因醚化得到目标产物;在2-氨基咪唑酮类似物的合成中,通过对相应的4-芳亚甲基-2-硫代海因氧化后,与不同的烷烃胺或醇胺反应得到目标产物。共计合成了目标化合物34个,所合成的目标化合物均未见文献报道,且均经过红外、核磁和质谱的结构表征。 采用MTT法对部分目标化合物进行体外抗肿瘤活性检测(肿瘤细胞包括,人肝癌细胞株Hep G2、人乳腺癌细胞株Mcf-7、胰腺癌细胞株Panc-1、人肝癌细胞株SMMC-7721、人结肠癌细胞株SW480、人胃癌细胞株SGC-7901),实验结果表明所有受试目标化合物都具有一定的抗肿瘤活性,超过四分之一的受试目标化合物体外肿瘤细胞毒性都已超过了阳性对照药5-氟尿嘧啶(全部肿瘤细胞的IC_(50)=18.3-40.9μmol/L),其中7a、7i、11b、11i(全部肿瘤细胞的IC_(50)=13.1-21.5μmol/L)的体外抗肿瘤活性最强;通过构效关系分析发现2-氨基咪唑酮类似物中, C2位的上取代基碳链长度增加,并不能增加抗肿瘤活性,取代基为甲胺基时活性最强;取代基含有羟基时活性好于不含羟基,其中含有丙二醇结构的抗肿瘤活性最强。进一步研究抗癌机制,目标化合物11b能诱导肿瘤细胞凋亡,从而抑制肿瘤细胞增殖。更深入的药理活性分析研究仍在进行中。
【学位授予单位】:安徽中医药大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R284;R285

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【参考文献】
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