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《厦门大学》 2014年
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视黄酸受体α在胆管癌发生发展中的作用及机理研究

张秋燕  
【摘要】:临床上胆管癌的发病率日益增高,且生长速度快、侵袭力强。手术加放、化疗的综合治疗已成为其治疗的主要方法,但胆管癌对放化疗敏感度低、抵抗力强,副作用明显等特点严重限制了放化疗药物的临床使用。因此,深入研究胆管癌发生发展具有重要的意义。本文主要以体外培养的三株人胆管癌QBC939、 SK-ChA-1和HCcc9810细胞为研究对象,阐明RARa参与胆管癌发生发展的分子机制,为胆管癌的基因靶向治疗提供新策略,为寻找胆管癌早期诊断指标及临床基因治疗靶点提供科学依据。 本文主要运用免疫组织化学、Western blot、RT-PCR等方法研究胆管癌临床标本和胆管癌细胞中RARa的表达情况。通过MTT法、细胞集落形成、裸鼠皮下移植瘤、流式细胞术PI单染、药物联用等实验研究RARa对胆管癌细胞生长、成瘤、细胞周期、耐药性产生的影响;再采用明胶酶谱、划痕及Transwell实验研究RARa对胆管癌细胞迁移侵袭能力的影响;最后通过研究RARa与Akt、Wnt信号通路间联系来阐明RARa对胆管癌细胞生长、迁移侵袭、耐药性产生等生物学行为的调控机制。 研究结果表明,胆管癌组织中RARa表达量显著高于癌旁组织。RARa表达下调明显抑制胆管癌细胞DNA合成及体外增殖能力,降低细胞集落形成和裸鼠体内成瘤能力,这可能与CyclinD1表达下调及p21表达上调有关,使细胞周期阻滞在G1/S期;RARa表达下调导致MMP2的mRNA及活性下降,从而抑制胆管癌细胞迁移与侵袭能力;RARa表达下调可能通过介导多药耐药相关蛋白MDR1的表达下降来增强胆管癌细胞对5-FU的敏感性,RARa特异性激动剂AM580能显著协同5-FU的抗肿瘤作用。进一步研究发现,RARa表达下调后P-β-catenin表达升高,β-catenin、P-Akt、(S9)P-GSK-3p表达下降;GSK-3p表达不变等结果提示,RARa可能是通过调控Akt和Wnt信号通路影响胆管癌的发生发展。
【学位授予单位】:厦门大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R735.8

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