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《厦门大学》 2017年
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一种抗乳腺癌药物帕博西尼侧链中间体的合成工艺研究

魏岚  
【摘要】:帕博西尼由美国辉瑞公司研发,于2015年2月3日获FDA批准上市,于2016年11月9日获得欧洲药物管理局批准,由辉瑞在美国及欧洲上市销售,商品名Ibrance。帕博西尼是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/CDK6)小分子抑制剂,该药被批准与来曲唑联合使用,用于治疗女性绝经后雌激素受体阳性(ER+)及人体表皮生长因子受体阴性(HER2-)的晚期乳腺癌。本文在分析研究已有合成路线的基础上,设计了 一条以2-氨基吡啶为原料,经溴化、氧化、偶联、加氢还原四步反应合成帕博西尼侧链中间体4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的工艺路线,并对合成的工艺进行了优化。同时对合成的各步中间体通过核磁进行了结构的表征,并通过液相色谱对其纯度进行了测试。首先,2-氨基-5-溴吡啶的合成本文采用液溴直接溴化的方式,目的是降低原料成本,同时优化反应条件,以高收率、高纯度得到2-氨基-5-溴吡啶;之后,2-硝基-5-溴吡啶采用浓硫酸-H2O2体系将氨基氧化为硝基,粗产品经甲醇重结晶,收率67%,产品纯度99%;其次,4-(6-硝基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成以2-硝基-5-溴吡啶与Boc-哌嗪为原料进行偶联反应制得,最后,4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成采用一种清洁无污染的钯炭催化加氢的方式,将硝基高效地转化为氨基。本文对帕博西尼侧链中间体4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成工艺进行了优化,并取得了较理想的结果,为大规模工业化生产提供了依据。
【学位授予单位】:厦门大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ460.4

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