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《厦门大学》 2018年
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含溴结构域蛋白抑制剂JQ1通过HSP90-CDC37-CDK9复合物调控潜伏HIV转录激活的机制研究

潘振瑞  
【摘要】:获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),也称艾滋病,是感染人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)而引起的一种全身免疫系统严重损害的传染性疾病。目前,临床上运用的HARRT疗法,因为潜伏病毒库的存在,使其不能彻底地清除体内的HIV病毒。“Shock and Kill”策略旨在先通过潜伏激活剂活化隐藏于潜伏库中的HIV,再结合HARRT疗法,实现HIV感染者的彻底治愈。针对已发现的HIV潜伏形成机制,作用于不同途径和不同靶点的潜伏激活剂(Latency reversing agents,LRAs)正在被逐渐地发现与研究,例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA、蛋白激酶C调节剂Prostratin和含溴结构域蛋白抑制剂JQ1等化合物。本课题发现在含溴结构域蛋白抑制剂JQ1诱导潜伏HIV转录激活过程中,HSP90-CDC37-CDK9复合物发挥重要的调控功能。其中主要的研究内容包括以下几点:(1)通过定量蛋白质组学SILAC技术发现JQ1处理会使得更多的HSP90-CDC37复合物与CDK9结合;(2)使用不同浓度和不同时间的JQ1处理后,再结合免疫共沉淀等实验方法,验证HSP90-CDC37复合物与CDK9结合增加具有时间和浓度依赖性特征;(3)使用不同结构的含溴结构域蛋白抑制剂iBET-151同样地促进CDK9募集更多的HSP90-CDC37复合物;(4)抑制CDK9活性、HSP90活性、敲低HSP90以及敲低CDC37后,下调JQ1诱导的潜伏HIV基因表达;(5)HSP90-CDC37-CDK9复合物结合的稳定性为JQ1刺激潜伏HIV基因转录作用所需;(6)抑制HSP90活性以及降低CDC37表达量后,通过非活化状态7SKsnRNP复合物的重新组装,使更多的CDK9处于无活性状态,从而降低JQ1激活潜伏HIV基因表达的活性;(7)JQ1促进热休克因子HSF1与HIV-LTR区域结合,并使HSF1募集更多的HSP90-CDK9复合物参与其逆转潜伏HIV病毒转录的作用。本课题研究JQ1通过HSP90-CDC37-CDK9复合物调控潜伏HIV基因转录的过程,不仅为JQ1作用机制的完整性提供了强有力地证据,而且为潜伏激活剂通过多途径多靶点发挥作用提供理论基础,从而对临床研究具有重要的科学意义和应用价值。
【学位授予单位】:厦门大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R373

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