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PP2B和PP1α协同作用激活正性转录延伸因子P-TEFb的机制

李焕  
【摘要】: 在真核生物细胞内,编码蛋白质基因的转录由RNA聚合酶Ⅱ(RNA PolⅡ)来完成,其中RNA聚合酶Ⅱ最大的亚基称为Rpb1。Rpb1的羧基端重复结构域(CTD)磷酸化状态是调节RNA聚合酶Ⅱ活性的重要依据。在转录过程中,CTD要经过两步磷酸化才能使转录延伸得以顺利进行。首先,细胞周期蛋白激酶CDK7磷酸化CTD的Set5位点,然后正性转录延伸因子b(P-TEFb)磷酸化CTD的Ser2位点,此时RNA聚合酶Ⅱ才被真正活化。 P-TEFb复合体主要由细胞周期蛋白CyclinT及细胞周期蛋白激酶CDK9组成,它能磷酸化RNA聚合酶II从而促进真核细胞的转录延伸。为了适应不同的生长条件和转录要求,P-TEFb通常以一种非活化态的7SK snRNP复合体(包括7SKRNA,HEXIMl和P-TEFb)的形式存在。当在特定的压力条件或发生某些病变时,通过某些未知的信号途径来控制P-TEFb从7SK snRNP复合体中解离出来而激活转录。 本文中,我们通过UV或(hexamethylene bisacetamide)HMBA等压力条件诱导P-TEFb从7SK snRNP复合体中解离的模型,发现Ca~(2+)-calmodulin-proteinphosphatase 2B(PP2B)信号途径在P-TEFb从7SK snRNP复合体中解离起了重要作用。但是,单独的钙离子信号途径还是不够的,PP2B必需与蛋白磷酸酶1α(PP1α)的协同作用才能使7SK snRNP解离,并且使P-TEFb中CDK9上茎环结构中最关键的第186位苏氨酸磷酸化位点(T186)去磷酸化。而且PP2B和PP1两者的协同作用不是简单的一起作用,是有严格的先后及主次作用顺序的。通过PP2B诱导7SK snRNP复合体构象的改变,从而促进PP1α去磷酸化P-TEFb中CDK9上的T186,使P-TEFb从7SK snRNP复合体中解离出来.随后,去磷酸化的P-TEFb与另外一个叫Brd4(bromodomain protein)的蛋白结合,并被Brd4组装到转录前复合体(PIC)上。随后CDK9又重新被磷酸化而激活,进一步磷酸化RNA聚合酶Ⅱ上的CTD激活转录延伸。


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