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《华侨大学》 2012年
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多囊脂质体缓释体系的制备及体外抑瘤活性初探

郑琪瑶  
【摘要】:利用复乳法制备多囊脂质体(Multivesicular Liposome, MVLs),首先由含有药物的内水相与油相经高速匀浆机乳化制备W/O型初乳,然后初乳和外水相经旋涡混悬乳化形成W/O/W型复乳,最后通过挥除有机溶剂使复乳转化为多囊脂质体。分别选用盐酸米托蒽醌(DHAD)和辣根过氧化物酶(HRP)为小、大分子模型药物,对单载小分子、大分子药物的多囊脂质体及共载大/小分子药物的多囊脂质体进行形貌、粒径、Zeta电位、相变温度和渗漏率等理化性能的表征,并考察了脂质体的体外释放性能和体外抑瘤活性。 首先,以二氯甲烷为有机溶剂,以大豆磷脂和胆固醇为主要膜材制备多囊脂质体。以DHAD的包封率为优化目标,通过单因素实验和均匀设计实验对制备工艺和脂质体处方进行优化,得到优化的条件如下:大豆磷脂、胆固醇、三油酸甘油酯、L-赖氨酸、蔗糖和葡萄糖浓度分别为16mg/mL、12mg/mL、12mg/mL、40mmol/L、5%(w/v)和7.5%(w/v),油相/内水相体积比1:1,初乳/外水相体积比2:3。初乳化转速20000rpm,初乳化时间10min,复乳化时间10s。优化后,盐酸米托蒽醌的包封率接近90%。 其次,对盐酸米托蒽醌多囊脂质体(DHAD-MVLs)进行质量评价。DHAD-MVLs呈圆形或卵形,内部有大大小小的非同心的囊泡;DHAD-MVLs的平均粒径58.75μm,粒径跨距1.10,Zeta电位-47.1mV,相转变温度为38.8℃;37℃和4℃下,药物在168h内的渗漏率分别为55.9%和23.68%。在考察范围内,适量的胆固醇可有效减缓盐酸米托蒽醌的释放速率,而随着三油酸甘油酯用量的增大,盐酸米托蒽醌的释放速率增大。在整个释放过程中,前0.5h的累积释放率均低于30%,120h后释放率超过80%,没有明显的突释效应,且释放较完全。 次之,制备了辣根过氧化物酶多囊脂质体(HRP-MVLs)并对其进行质量评价。考察了初乳化转速对HRP包封率和酶活的影响,发现在10000rpm-20000rpm的范围内,HRP的包封率随着转速的增大而增大,20000rpm时HRP的包封率达到90%以上;18000rpm以上时,酶活力下降到70%。HRP-MVLs平均粒径19.36μm,粒径跨距2.41,Zeta电位-52.7mV,相转变温度为38.32℃;4℃和37℃下,168h内HRP的渗漏率分别为32.8%和45.4%。胆固醇、三油酸甘油酯用量对脂质体释放性能的影响与小分子类似,且释放中也没有明显的突释现象,释放较完全。 再次,制备了共载盐酸米托蒽醌/辣根过氧化物酶的多囊脂质体(DHAD/HRP-MVLs),考察了投药比对DHAD和HRP包封率及HRP酶活的影响,发现随着HRP比例的增大,HRP和DHAD的包封率均呈下降趋势,而HRP的酶活基本不受影响。对制备的共载药多囊脂质体进行了质量评价发现,药物比例的改变对脂质体的理化性能几乎没有影响。体外释放性能考察结果表明,多囊脂质体对两种药物均有很好的缓释性能,且DHAD的释放速率始终快于HRP,显示出多囊脂质体对这两种药物有一定顺序释放的效果。 最后,体外抑瘤实验结果表明,HRP对Bcap-37细胞有一定的抑制效果,但与DHAD联用并不能提高DHAD的抑瘤效果。高浓度空白脂质体有明显的抑瘤效果,HRP-MVLs的抑瘤效果与空白脂质体相近,没有显著性差异。DHAD-MVLs和DHAD/HRP-MVLs对Bcap-37细胞有较好的抑制作用,且实验中显示多囊脂质体对药物有一定的缓释作用。
【学位授予单位】:华侨大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:TQ460.1

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