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《福建医科大学》 2015年
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AP0E~(-/-)小鼠TLR9介导巨噬细胞极化效应对动脉粥样硬化作用的研究

马春梅  
【摘要】:背景及目的:动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)作为心血管疾病最常见的病理改变,目前认为其发生发展与免疫应答及伴随其发生的慢性炎症反应有关。Toll样受体(toll like receptors,TLRs)在天然免疫反应和获得性免疫反应中均具有重要作用,目前关于TLR9在AS发病机制中的作用还尚未明确。因此,本研究的目的是探讨TLR9是否可通过影响巨噬细胞的极化状态而影响AS的形成。方法:通过TLR9的拮抗剂(IRS869)和激动剂(ODN1826)刺激小鼠RAW264.7细胞,分为四组:对照组、ODN组、IRS组和ODN+IRS组。Apo E-/-小鼠分为两组,对照组(生理盐水组,saline,n=10)和干预组(IRS869组,n=10),分别给予腹腔注射生理盐水(与干预组等体积)和IRS869(40μg),每周两次,连续注射12周后处死小鼠。用Western blotting检测RAW264.7细胞各组TLR9的蛋白含量,及主动脉TLR9及其下游的分子My D88,p-NF-κB和IRF7的蛋白含量;用流式细胞术和免疫化学荧光检测RAW264.7细胞各组M1型和M2型的比例;用RT-PCR和ELISA法检测RAW264.7细胞各组TNF-α的表达;用RT-PCR和免疫荧光检测RAW264.7细胞和动脉斑块的M1型和M2型巨噬细胞的相关标志性因子和炎症因子;主动脉根部切片做油红O染色检测斑块面积;取无名动脉进行免疫组化分析、天狼猩红染色和油红O染色用于评价动脉斑块的易损性。结果:1.RAW264.7细胞IRS组与对照组比TLR9蛋白表达量明显下降(p0.05),ODN+IRS组与ODN组比TLR9蛋白表达量相对下降(p0.05)。2.Apo E-/-小鼠抑制TLR9后动脉斑块的TLR9、My D88、p-NF-κB和IRF7蛋白表达量分别下降73%、66%、64%和58%,差异均具有统计学意义(P0.05)。3.RAW264.7细胞中,与对照组比,ODN组M1型巨噬细胞比例相对增加,IRS组M2型比例相对增加;与ODN组比,ODN+IRS同时刺激时引起M2/M1型比值的相对增加。4.与对照组比,抑制TLR9后动脉斑块的CD206/i NOS比值相对增加〔p〈0.05〕,及斑块M1型巨噬细胞相关炎症因子(IL-1β,i NOS,Ciita)表达相对降低(P0.05)和M2型相关炎症因子(Ym1,Fizz1)表达相对升高(P0.05)。5.RAW264.7细胞中,与对照组比,ODN1826引起因子TNF-α的表达升高(P0.05);与ODN组比,IRS869可逆转ODN1826引起的TNF-α的升高,使其降低(P0.05)。6.与对照组比,抑制TLR9后引起斑块面积相对减少(P0.05),并使斑块易损性由3.7降到2.6(P0.05)。结论:1.IRS869可抑制TLR9的表达及其下游NF-κB和IRF7信号途径的激活。2.抑制TLR9后可改变巨噬细胞极化状态(M2/M1)的平衡使其向M2型方向倾斜。3.抑制TLR9后可导致Apo E-/-小鼠斑块面积及其斑块易损性的减小。
【学位授予单位】:福建医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R543.5

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