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《福建医科大学》 2008年
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促红细胞生成素在心肌缺血动物模型中的作用及其机制研究

郭晋村  
【摘要】: 背景动脉粥样硬化性疾病的一、二级预防已经使缺血性心脏病事件的发生率显著下降。但是缺血性心脏病依然是大多数发达国家最主要的死亡病因之一。为了进一步减少急性缺血性心脏病事件的发生率,人们仍在寻找各种更为有效的治疗方案。促红细胞生成素(erythropoietin, Epo)是由165个氨基酸组成并折叠成4个α螺旋的糖蛋白。属于I型细胞因子超家族,分子量约为30.4kDa。Epo最早运用于慢性肾功能衰竭相关性贫血治疗。此后Bernaudin等发现其在脑缺血及神经组织的机械性损伤中也发挥着保护作用,多项实验表明,脑组织局部及全身运用Epo可防治缺血诱发的神经元损伤。相似的,通过动物模型人们逐渐认识到Epo的心肌保护作用。近年来有部分小规模临床实验提示了Epo的心肌保护效应,但是其具体分子生物学机制尚未阐明。 目的为了深入探讨Epo在缺血性心脏病中的生理保护作用及其临床意义。明确:1、Epo治疗是否能影响心肌细胞凋亡;2、促进血管新生、改善心肌梗塞术后心功能;3、明确EPO在缺血再灌注损伤中的保护机制,我们设计了该课题。 方法 1、通过RT-PCR及Western Blot验证体外培养的心肌细胞是否表达Epo的受体。采用H_2O_2诱导体外培养心肌细胞凋亡,运用Tunel染色探讨Epo对H_2O_2诱导的心肌细胞凋亡的影响。结合细胞信号传导通路阻滞剂明确Epo抑制心肌细胞凋亡的信号传导通路。分别收集不同时间点的心肌细胞培养上清液,观测Epo对心肌细胞VEGF表达的影响。 2、采用Langendroff离体心脏缺血再灌注模型,运用不同剂量Epo观测Epo对缺血再灌注离体心脏的血流动力学影响;OCT染色观测Epo对梗塞面积的调节。结合信号传导通路阻滞剂,探讨Epo对细胞外基质代谢的调节作用及其机制。酶谱法(Zymography Assay)及大鼠缺血再灌注模型验证EPO对缺血再灌注损伤后MMPs活性的调节。 结果证实心肌细胞表达Epo受体;Epo可抑制H_2O_2诱导的心肌细胞凋亡、下调心肌细胞促凋亡相关蛋白的表达,上调抗凋亡蛋白表达。Epo通过Erk及PI3K-Akt途径抑制细胞凋亡。Epo可促进心肌细胞VEGF的表达及内皮细胞增殖;通过促进心肌细胞分泌VEGF,EPO可间接对内皮细胞的增殖发生调控。利用Langendroff离体心脏缺血再灌注模型,运用不同剂量Epo证实Epo可改善缺血再灌注离体心脏的血流动力学指标;减少缺血再灌注损伤后梗塞面积。Epo激活了Jak2-Erk信号传导通路,促进了CollagenI/III的表达,抑制了MMP2及MMP9的表达。MEK拮抗剂可抑制Epo的这一保护作用。在1周的随访期中EPO显著抑制了心肌缺血再灌注损伤后MMPs的活性。 结论 1、心肌细胞可表达EPO的受体,EPO经由Erk及Akt途径抑制心肌细胞凋亡; 2、EPO促进心肌细胞VEGF的合成分泌,促进内皮细胞增殖; 3、EPO治疗可显著提高心肌梗塞术后小鼠的生存率、改善心功能、抑制心脏组织凋亡、促进血管新生。 4、EPO可通过Erk途径调节心脏组织细胞外基质代谢。
【学位授予单位】:福建医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R-332;R54

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【引证文献】
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