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《福建医科大学》 2010年
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姜黄素新剂型:自乳化和亚微乳给药系统的研究

吴雪梅  
【摘要】: 姜黄素(Curcumin, Cur)是从姜科姜黄属植物的根茎中提取的有效成分,具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化等多种药理作用。但Cur水溶性差,性质不稳定,体内代谢迅速,生物利用度低,体内难以达到有效浓度,严重制约了其开发成有效的抗癌药。如何改善Cur的各方面缺点,制备生物利用度高、用药量低的Cur制剂已经成为近年来药学工作者亟待解决的课题。 自乳化药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)是由药物、油相、非离子型表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定的均一液体剂型。它在水相中温和搅拌的情况下,能够形成粒径小于100nm的纳米乳粒,即为口服微乳。它可用作疏水性药物的载体,改善水不溶性药物的口服吸收,提高药物的生物利用度。 静脉注射亚微乳剂(sub-microemulsion)作为一种新型药物传递系统,是脂溶性药物特别是抗癌药物、麻醉药物及抗炎药物的良好载体。将药物制备成亚微乳剂可以解决疏水性药物的注射问题,增加药物稳定性,减少注射给药的刺激性,改善药物的组织分布特性,直接把药物运送到特定器官靶区,增加抗癌药物的作用强度等优点。 因此,本文系统地研究了Cur的理化性质、稳定性,在此基础上研制了姜黄素口服自乳化和静脉用亚微乳给药系统,通过正交设计、单因素考察等方法优化处方和制备工艺,并进行相关质量评价,采用药动学、药效学实验对两种剂型的体内过程、体内外抗肿瘤活性及作用机制进行研究。 第一部分处方前研究 处方前研究是制剂研究的基础,本部分重点考察了Cur的稳定性、溶解度和油水分配系数,为Cur口服SMEDDS和脂肪乳剂的处方设计提供依据。 研究方法:(1)建立HPLC测定制剂中Cur含量的体外分析方法;(2)测定Cur在不同pH介质中、光照及高温条件下的稳定性;(3)测定CurMCT溶液在高温条件下的稳定性;(4)应用正辛醇-水体系测定了Cur的油水分配系数;(5)测定Cur在不同的油相、表面活性剂、助表面活性剂中的溶解度。 结果显示:(1)HPLC法具有灵敏度高、辅料无干扰的特点,适用于Cur SMEDDS和亚微乳剂的质量控制;(2)Cur室温条件下在水、pH4、pH 5.8 PBS中比较稳定,在pH6.8条件下,48内药物降解17%,与pH3、pH7.8的PBS溶液混合后,立即产生白色沉淀;(3) Cur在室内光和4500lux光强下比较稳定,在80℃水浴条件下,24h内药物降解35%,降解半衰期t1/2为92.40 h-1;Cur MCT溶液在高温条件下比较稳定,12h内几乎没有药物降解;(4) Cur的油水分配系数为19204±192(Log P为4.210±0.005),说明其疏水性很强;(5)油相组成对Cur的溶解度有一定的影响,Cur在LCT中的溶解度最低,为1067μg·g-1,在MCT中的溶解度最高,为3332μg·g-1;在自乳化系统的油相中,Cur在肉豆蔻酸异丙酯的溶解度大于油酸乙酯;助表面活性剂中,Cur在乙醇中的溶解度大于丙二醇。 第二部分Cur SMEDDS的处方筛选、工艺研究和质量评价 选择SMEDDS常用辅料,利用正交试验、假三元相图、自乳化效率和粒径评价等方法,确定Cur SMEDDS的处方组成,并对该处方进行体外质量评价。 研究方法:(1)利用正交试验和假三元相图,确定不同辅料的自乳化能力;(2)通过溶解度试验确定Cur SMEDDS的基本辅料组成;(3)以自乳化效率和粒径为评价指标,考察油相比例、乳化剂/辅助乳化剂比例对粒径和自乳化效率的影响,进一步优化处方;(4)通过溶解度试验以及加水稀释后自乳化后溶液的状态,确定药物含量;(5)通过测定乳化后乳剂的pH值、自乳化时间、粒径、形态特征、表面电荷、稳定性和体外释放度对Cur SMEDDS进行体外质量评价。 结果显示:(1)油相中油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯的自乳化能力优于大豆油;表面活性剂中,聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40的自乳化能力优于吐温80和聚氧乙烯蓖麻油;助表面活性剂中乙醇、丙二醇的自乳化能力优于大于聚乙二醇400;(2)处方前研究表明Cur在肉豆蔻酸异丙酯的溶解度大于油酸乙酯在乙醇中的溶解度大于丙二醇,选择溶解度和自乳化能力强的成分作为SMEDDS的辅料;(3)当m(肉豆蔻酸异丙酯):m(聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40):m(乙醇)=20:60:20时,系统的自乳化能力适宜,所形成的微乳体系稳定性好,为优选处方;(4)Cur在SMEDDS的溶解度为107.60 mg·g-1,比水中的溶解度(0.4320ug·g-1)增大了24.9万倍,综合乳化后微乳状态,确定载药量为5%。(5) Cur SMEDDS可在4min内乳化完全,乳化后的微乳pH值接近中性,平均粒径为31.98nm,Zeta电位为-19.69mV,以0.25%SDS的纯净水为释放介质,10min内药物可释放完全。8h内微乳溶液含量保持在94%以上,低温和常温状态下SMEDDS稳定。 第三部分Cur亚微乳的处方筛选、工艺研究和质量评价 通过单因素考察优化Cur亚微乳的处方组成和制备工艺,并进行体外质量评价。 研究方法:(1)以离心稳定性参数、粒径大小及粒度分布等为主要评价指标,通过单因素考察筛选Cur亚微乳处方;(2)通过高压均质法制备乳剂,考察了高压均质温度、压力及次数对乳剂性质的影响,研究姜黄素亚微乳的制备工艺;(3)通过考察亚微乳剂灭菌前后的pH、外观、粒径和含量变化,确定灭菌条件;(4)通过测定亚微乳剂的pH值、粘度、粒径、表面电荷、形态特征、产率对Cur亚微乳进行体外评价;(5)通过溶血试验评价姜黄素亚微乳剂的安全性;(6)通过影响因素和长期稳定性试验研究制剂稳定性。 结果显示:(1)姜黄素亚微乳处方为MCT15%,卵磷脂1.8%,pluornic F-68 2%,油酸0.5%,甘油2.25%,加水至100%,载药量为3mg/mL。(2)制备方法是将油相、卵磷脂、稳定剂于80℃溶解,加入处方量的药物,磁力搅拌下溶解或分散,作为油相。将甘油、Pluronic F-68分散于注射用水中作为水相,预热至80℃,将油相缓慢滴加入水相中,超声后(800W,10min)制成初乳。在60℃、900bar条件下进行高压均质,循环11次,充氮气熔封于安瓿中,100℃、45min条件下流通蒸汽灭菌。(3)体外质量评价表明姜黄素亚微乳pH5.83,平均粒径为247nm, Zeta电位为-40.78mV,制剂产率为98.24%,产品粘度为5m Pa·s,制剂体外不产生溶血。(4)稳定性研究结果表明影响,本品长时间贮存应在低温避光条件下。长期稳定性实验表明,本品在6±2℃试验条件下放置3个月,外观、粒径和含量均无显著变化,稳定性良好。 第四部分Cur微乳和亚微乳的体内药物动力学研究 采用高效液相色谱法,以姜黄素的血药浓度测定为依据,研究姜黄素自乳化制剂口服和亚微乳注射后的体内药物动力学过程,为姜黄素自乳化制剂和亚微乳的应用提供参考依据。 研究方法:采用液液萃取法提取血浆样本中的药物,HPLC法测定Cur浓度,应用DAS软件计算药物动力学参数,研究微乳口服和亚微乳静脉注射给药后的体内药动学过程,并与口服Cur混悬剂和静脉注射Cur溶液剂后的药动学过程进行对比。 研究结果:(1)姜黄素微乳和混悬液小鼠灌胃给药后的药动学过程符合单室模型。姜黄素微乳的药动学过程与姜黄素混悬液相比,体内吸收加快4倍,达峰浓度Cmax提高3倍左右,体内半衰期延长8倍左右,AUC明显增大,相对生物利用度为1273.25%。微乳给药后明显提高了姜黄素的吸收量和体内存留时间,提高了药物的生物利用度。(2)姜黄素亚微乳和溶液注射给药后的药动学过程符合二室模型,亚微乳给药后中央室消除速度常数K10变小,为溶液组的1/10,体内消除半衰期t1/2延长2倍左右。从体内滞留时间上看,亚微乳MRT为16.73min,而溶液组2.576min,延长6倍左右。亚微乳的AUC为溶液组的1.3倍,以上结果均表明姜黄素亚微乳制剂消除较慢,达到一定的缓释效果,在一定程度上延长了体内循环时间。 第五部分姜黄素微乳和亚微乳的体内外抗肿瘤作用 将Cur微乳和亚微乳作用于K562细胞,研究两种剂型的体外抗肿瘤效果及作用机制;通过小鼠H22移植瘤模型研究两种剂型的体内抗肿瘤作用。 研究方法:(1)台盼蓝排染法和集落形成法观察Cur微乳和亚微乳对细胞增殖的影响;(2)光学显微镜观察细胞形态变化;(3)AO/EB荧光染色法观察细胞凋亡;(4) Annexin V-FITC/PI双染后流式细胞仪检测细胞凋亡率;(5) Western blot方法观察新剂型对K562与细胞增殖和凋亡有关的信号转导通路中信号分子的影响;(6)应用H22小鼠移植肿瘤模型进行体内实验,观察Cur微乳和亚微乳的抗肿瘤活性。 研究结果:(1)姜黄素微乳和亚微乳均对K562细胞具有一定的抑制作用,并呈量效和时效关系,作用程度与姜黄素DMSO溶液相当或略高;(2) Cur微乳和亚微乳可抑制K562细胞的集落形成;(3)Cur微乳和亚微乳可触发K562细胞凋亡;(4)Cur微乳和亚微乳上调K562细胞Hsp 70蛋白含量,下调P210bcr/abl、Erk1/2、p-erk、p-AKT、NF-КB、PKC、Bcl-2、、Hsp 90蛋白含量;(5)姜黄素微乳口服给药对肝癌H22移植瘤具有明显的抑制作用,50、100、200 mg·kg-1给药剂量的抑瘤率分别为33.70%、47.95%、57.79%,与空白组相比有显著性差异;(6)姜黄素亚微乳腹腔注射给药对肝癌H22移植瘤具有明显的抑制作用,60、120、180mg·kg-1/d给药的抑瘤率分别为42.50%、35.57%、45.55%,与空白组相比有显著性差异(P0.05或0.01)。
【学位授予单位】:福建医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R283

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6 王永圣;莪术油干乳、脂质微丸制备的研究及体内评价[D];沈阳药科大学;2007年
7 刘蓉;胰岛素油溶液的制备及性质研究[D];中南大学;2008年
8 金方;胰岛素口服自微乳化给药系统的研究[D];上海医药工业研究院;2004年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 夏祖猛;芎冰自乳化滴丸的制备及其评价体系研究[D];广州中医药大学;2011年
2 李红桥;膜乳化法制备盐酸小檗碱自乳化微球的研究[D];西南大学;2013年
3 朱双燕;穿心莲内酯固体自乳化颗粒剂的研究[D];成都中医药大学;2013年
4 张立;葛根素磷脂复合物及自乳化制剂研究[D];成都中医药大学;2013年
5 陶波;酪蛋白固体自乳化给药系统的研制及提高口服生物利用度的研究[D];华中科技大学;2011年
6 夏新年;非离子型水性环氧树脂的合成与性能研究[D];湖南大学;2005年
7 张成义;纳米乳液在水性工业漆中的应用[D];吉林大学;2005年
8 段春华;自乳化水性环氧树脂体系的制备及性能研究[D];天津大学;2007年
9 包哈森;水性环氧树脂及其固化剂的合成与性能研究[D];天津大学;2008年
10 焦爽;泽泻总萜自乳化的研究[D];南昌大学;2011年
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