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《福建师范大学》 2016年
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cGAS/STING通路介导的STAT3肿瘤免疫调控机制的初步研究

庄莉莉  
【摘要】:干扰素刺激因子STING作为先天免疫抵抗外来微生物中的一个重要接头蛋白分子。在DNA病毒侵染下,cGAMP合成酶(cGAS)能检测细胞质中的DNA,产生第二信使cGAMP,cGAMP可通过结合STING进而激活下游分子。结合cGAMP的STING主要通过招募并激活TANK-结合激酶1(TANK-bindingkinase 1,TBK1)进而使得干扰素调节因子3(IFN regulatory factor3,IRF3)磷酸化和二聚化;亦可能激活 IKK(1κB kinase)而促进 NF-κB(nuclear factor κB)磷酸化。磷酸化的 IRF3和NF-κB进入细胞核诱导干扰素和相关细胞因子表达最终引起机体的先天免疫应答以保护机体免受病毒微生物的侵害。JAK/STAT通路的激活在免疫系统的调控上发挥重要作用,由于其促进细胞生长和细胞周期转化,及细胞抗凋亡等方面的作用被不断的发现,表明JAK/STAT途径的激活与肿瘤的发生发展有着密切联系。研究显示,在许多类型的肿瘤细胞中均发现STAT3的组成型激活。在正常细胞中,由I型干扰素激活JAK/STAT通路导致STAT3磷酸化激活,STAT3被激活的生物学功能还不清楚;且在肿瘤细胞中,由STING/IRF3通路诱导产生的干扰素α/β从而导致STAT3磷酸化的加重是否会促进肿瘤细胞的增殖、迁移和转化也尚不清楚。本实验利用CRISPR/Cas技术、蛋白质免疫印迹等方法,探究cGAMP通过STING通路激活STAT3在正常细胞与肿瘤细胞中的调控机制,研究发现:(1)cGAMP刺激L929细胞,STAT3第705位酪氨酸的磷酸化活化随着刺激时间增加而增加,敲除Sting和Irf3基因后,抑制了由cGAMP引起STAT3第705位酪氨酸的磷酸化活化;(2)在几种不同的人源胃癌细胞中,均检测到STAT3的组成型激活,当激活STING/IRF3通路后,STAT3的磷酸化程度增加;(3)人胃癌细胞AGS中STING/IRF3通路被抑制,当cGAMP刺激后,通过激活STING/NF-κB通路活化STAT3的磷酸化;(4)AGS细胞对抗癌药物表现得更为敏感,尤其是JAK/STAT3的特异性抑制剂WP1066。这些研究结果对于进一步了解先天免疫在肿瘤细胞中作用机制及肿瘤的治疗提供了新思路。
【学位授予单位】:福建师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R730.3

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