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HSV-1囊膜蛋白gL逃逸宿主天然免疫反应及介导宿主损伤的机制

李兆龙  
【摘要】:单纯疱疹病毒Ⅰ型(Herpes simplex virus,HSV)属于疱疹病毒科(Herpesviridae)疱疹病毒亚科成员。它传染性高,危害性大,常引起或诱发人粘膜疱疹,母体流产、胎儿畸形、传染性单核细胞增多症、脑炎、肿瘤和阿尔兹海默症等疾病。因病毒基因组庞大,结构复杂,很多病毒蛋白以不同方式参予逃逸宿主免疫反应和介导宿主组织器官损伤。gL囊膜蛋白则以g H/gL复合二聚体介导病毒入侵,但gL囊膜蛋白是否参予逃逸宿主天然免疫反应和介导宿主损伤,迄今为止未见相关报道。为探讨并阐明gL囊膜蛋白逃逸宿主天然免疫反应和介导宿主损伤机制。我们采用过表达gL蛋白,研究它对宿主天然免疫信号通路中Ⅰ型干扰素(Type-Ⅰinterferon,IFN)和干扰素诱导基因产物(Interferon stimulated gene,ISG)的调控,结果发现UL1基因编码的gL囊膜蛋白能明显抑制干扰素IFN-β和干扰素诱导基因产物ISG15的转录。为进一步验证gL在宿主天然免疫抗病毒信号通路中的作用靶点,我们分别采用过表达、RNA干扰和CRISPR/Cas9基因编辑等方法研究了gL蛋白对IFN-β上游的天然免疫信号通路接头蛋白和各转录因子转录和翻译的作用。我们通过CRISPR/Cas9技术进行基因编辑修饰获得了一个gL单氨基酸缺失的突变毒株即HSV1-gL(Δ11V)。结果发现gL并不影响IFN-β上游抗病毒信号通路中相关接头蛋白和各转录因子的转录和翻译。为进一步研究gL对IFN-β和ISG转录抑制的具体机制,我们运用共聚焦显微镜研究了NF-κB中磷酸化p65入核情况,结果发现gL囊膜蛋白明显抑制磷酸化p65入核,而通过RNA干扰gL后磷酸化p65又恢复入核。为了揭示p65和gL的具体作用靶点,我们分段表达p65和gL蛋白,经免疫共沉淀和共定位发现gL的N端序列(1-77氨基酸)能够结合在p65的RHD端,因此,这一结合有可能覆盖住磷酸化p65的入核引导序列,从而抑制了磷酸化的p65入核,最终抑制了IFN-β和ISG刺激因子的转录,协助病毒逃逸宿主天然免疫反应。病毒有多种逃逸宿主的天然免疫反应方式,其中还包括调控细胞周期,诱导细胞损伤和抑制促炎症因子表达,以及调控细胞的溶氧量等。为了进一步揭示gL是否存在其它逃逸宿主天然免疫反应机制,我们通过流式细胞技术、实时定量PCR和宿主细胞ROS活性检测等方法,研究过表达gL囊膜蛋白介导的其它天然免疫抗病毒机制。结果发现gL蛋白能通过抑制细胞凋亡,并下调促炎症因子TNF-α和IL-6来抵制宿主的抗病毒方式。但gL蛋白对细胞周期和细胞ROS调控的抗病毒模式,并没有明显的抑制作用。此外,为了进一步揭示gL囊膜蛋白介导宿主损伤的初步机制,我们将带有gL单氨基酸缺失突变的病毒感染小鼠,比较带有该gL缺失的病毒和野生型病毒,对小鼠组织器官的细胞凋亡、病理损伤和病毒增殖调控。结果发现带有该gL缺失突变的病毒缓解了对小鼠小脑微管蛋白的破坏,也下凋了其它组织器官的细胞凋亡率、减轻了病理损伤并下调了病毒增殖。这结果表明gL蛋白介导了宿主损伤。


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