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《南昌大学》 2019年
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己烯雌酚的药物共晶研究

李珍  
【摘要】:共晶作为一种新型的固体形态,近年来吸引了学术界和制药工业界的极大关注,现在已成为药物处方前研究阶段的一个重要组成部分。药物共晶可根据超分子化学和晶体工程学的原理来设计并合成,与其它的固体形态(无定形、多晶型、溶剂合物、盐型等)相比,可以在不破坏共价键以及不改变药物药理活性的情况下改善药物的理化性质,确保药物的安全性和有效性。己烯雌酚(DES)是一种重要的人工合成非甾体类雌激素药物,但服药依从性差、体内蓄积毒性、代谢物毒性以及生物利用度低等问题大大限制了其在临床上的应用。针对以上问题,本论文旨在通过共晶技术改变DES的溶出速率,以此调控DES的药代动力学性质。我们根据超分子化学和晶体工程学的原理设计并合成了14个DES共晶,对这14个共晶进行了系统的固体化学表征,并研究了其中8种药物共晶在pH 2.0缓冲液中的固有溶出速率(IDR)。结果显示,己烯雌酚-烟酰胺(DES-NIA)共晶的溶出速率提高至近1.5倍,己烯雌酚-黄酮共晶稳定晶型(DES-2FLA-B)的溶出速率降低至近5.5倍。由于烟酰胺和黄酮在抑制CYPs酶的活性的同时增强UGTs酶的活性,我们为改善DES的服用依从性,针对提高C_(max)或延长T_(max)这两种不同的策略,选择对DES-NIA共晶和DES-2FLA-B共晶进行大鼠体内的药代动力学研究。研究结果表明,尽管DES-NIA共晶的C_(max)略有提高,但其生物利用度并未提高;而DES-2FLA-B共晶的T_(max)(2倍)及清除率的提高,则有助于改善己烯雌酚的依从性,并减少己烯雌酚在体内的蓄积。本研究不仅对药物共晶的设计和应用具有一定的指导意义,更对采用共晶方法改善药物理化及体内药代动力学性质提供了借鉴意义。
【学位授予单位】:南昌大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R914

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