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《南昌大学》 2020年
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基于二维黑磷的肝素靶向递送平台的构建及其体内外评价

欧阳欢  
【摘要】:背景与目的:制造工艺简单,成本相对低廉的普通肝素(UH)是临床上最常用来治疗和预防静脉血栓性疾病的抗凝血剂之一。然而,相对于低分子量肝素和其它新型抗凝血剂而言它却存在着潜在出血风险高和体内半衰期短的劣势。纳米给药平台因具备尺寸小、表面可修饰和比表面积大的特点,从而可以改变药物的药代动力学特征,提高药物的生物利用度,是目前研究最多的新型药物给药方法,也是药物学中最具挑战性的研究热点之一。从宏观黑磷晶体剥离出来的黑磷纳米片(BP NSs)是一种新型二维(2D)材料。与石墨烯、过渡金属二卤代物等传统2D材料相比,BP NSs具有较高的光热转换效率,较大的消光系数和比表面积。此外,由于BP NSs在自然条件下易被氧化和降解成无毒的亚磷酸根离子和磷酸盐而使其具备了良好的生物相容性和生物降解性。为了改变UH的劣势,使其变成一种既廉价又物美的药物,从而更好地服务于患者,则需要从药物代谢动力学角度着手去提高其生物利用度并降低其用药风险。综上所述,基于新型2D材料BP NSs构建出一种可以选择性地将UH靶向运送到血栓形成风险高的部位,提高局部药物浓度的递送平台可能是提高UH的生物利用度并降低其用药风险的好方法。方法:经过综合比较各种已报道的制备BP NSs的方法,再结合本实验室的客观条件,我们选择了一种成本低、灵活性强、材料收集方便的改良的有机溶剂辅助液相剥离法来制备BP NSs。然后利用静电吸附的原理将表面带正电荷的磁性纳米颗粒(Fe_3O_4-PEG-NH_2)和支化聚乙烯亚胺(PEI)功能化修饰到表面带负电荷的BP NSs上,得到了磁介导的UH靶向递送平台(PEI/Fe_3O_4@BP NSs)。然后用各种仪器对PEI/Fe_3O_4@BP NSs进行一系列的形态和结构上的表征,并对其体内外的各种特性和生物安全性做全面评价。结果:经检测,这种改良的有机溶剂辅助液相剥离法制备出的BP NSs的水动力尺寸为353.8±11.8 nm,经由Fe_3O_4-PEG-NH_2和PEI功能化修饰BP NSs构建的PEI/Fe_3O_4@BP NSs的水动力尺寸为827.8±42.9 nm。虽然,与BP NSs相比PEI/Fe_3O_4@BP NSs的水动力尺寸因团聚而增加了一倍多,但是原子力显微镜结果表明其厚度并无明显增加。体外研究发现PEI/Fe_3O_4@BP NSs具有良好的光热转化性能,且具备显著的磁定向能力,对UH的载药率高达450%以上并可以在近红外激光(808 nm,1.0 W cm~(-2))的作用下实现UH的控制释放。此外,载有UH的PEI/Fe_3O_4@BP NSs(PEI/Fe_3O_4@BP-UH NSs)具有增强近红外激光溶栓效果的能力,较低的细胞毒性和红细胞溶血率。体内研究表明PEI/Fe_3O_4@BP NSs具备了良好的磁介导靶向能力和优良的生物安全性。最重要的是PEI/Fe_3O_4@BP-UH NSs与近红外激光联合应用的治疗组的药代动力学参数(C_(max),t_(max)和AUC0→6h分别为0.35±0.02 U/ml,1.26±0.08 h和6.91±0.58 U×h/mL)与静脉注射单纯UH的对照组的药代动力学参数(C_(max)和AUC_(0→6h)分别为0.52±0.02 U/mL和3.92±0.51 U×h/mL)相比得到了明显改善,并且治疗组的最低有效药物浓度持续时间显著延长。结论:综合以上结果,我们构建的磁介导的近红外激光响应性UH靶向递送平台有效提高了UH的生物利用度,并且未来该平台有望成为在血栓形成风险高的某个部位(如瘫痪卧床患者的下肢)精准预防静脉血栓形成的一种新策略。
【学位授予单位】:南昌大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2020
【分类号】:R943

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