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甲基莲心碱在大鼠肝微粒体内的代谢与CYP450关系的研究

姜敏  
【摘要】: 目的:研究甲基莲心碱(Nef)在大鼠体内的代谢特性,探明参与Nef 代谢的CYP450亚酶种类及其在Nef代谢中的作用地位。方法:① 分别应用CYP3A特异性诱导剂地塞米松(DEX)、CYP2B诱导剂苯巴比妥(PB)、CYP1A诱导剂β-萘黄酮(β-NF)对Wistar大鼠进行在体诱导,建立肝微粒体温孵及NADPH再生体系,HPLC紫外检测法测定Nef及其代谢产物。观察和分析温孵液中Nef代谢消失率与各诱导剂的关系;② 应用大鼠肝微粒体研究Nef代谢的酶动力学;③ 选取CYP3A特异性抑制剂三乙酰竹桃霉素(TAO),观察其对Nef体外代谢的抑制效应; ④将DEX、PB、TAO分别对大鼠进行在体诱导或抑制,而后静脉给予单剂量Nef 9.4mg·kg~-1或18.8mg·kg~-1,运用HPLC紫外检测法测定Nef动态血药浓度,计算药动学参数。结果:① Nef呈现酶代谢动力学特征;② 温孵液中代谢产物生成的量与底物Nef的浓度具有良好的相关性(r=0.993);③ Nef在DEX、PB诱导组大鼠肝微粒体温孵液中的生物转化较对照组明显加快(P0.01),DEX组又较PB组的Nef代谢消失率差异显著(P0.01),而β-NF组与对照组无明显区别(P0.05),其代谢消失率分别为:DEX,80.6±9.5%;PB,61.5±6.7%;β-NF,20.7±1.5%;Control, 19.9±1.6%;④ TAO可以显著地抑制Nef在肝微粒体温孵液中的代谢,并呈量效依赖性;⑤ DEX、PB加速Nef在大鼠体内的代谢过程,使其CL(s)明显大于对照组(DEX:0.363±0.063 L·min~-1·kg~-1 ,Control :0.151±0.019 L·min~-1·kg~-1,P0.01; PB:0.250±0.051 L·min~-1·kg~-1,Control :0.151±0.019 L·min~-1·kg~-1,P0.01),t1/2明显小于对照组(DEX:16.5±4.5 min,Control :59.7±14.7min,P0.01; PB:32.5±5.3min,Control :59.7±14.7min,P0.01); WP=4 而TAO则抑制Nef代谢,使其CL(s)明显小于对照组(TAO:0.083±0.014 L·min~-1·kg~-1,Control :0.151±0.019 L·min~-1·kg~-1,P0.01),t1/2明显大于对照组(TAO:94.2±24.5min,Control :59.7±14.7min,P0.01);且DEX诱导Nef体内代谢的效应显著大于PB组。结论:提示Nef具有酶促动力学代谢特性;CYP3A及CYP2B是介导Nef在大鼠体内生物转化的CYP450亚酶,其中主要参与Nef代谢的为CYP3A。


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