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《江西医学院》 2004年
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氟伐他汀和卡托普利对一氧化氮缺乏性大鼠肾脏损害的保护作用

徐宁  
【摘要】:背景: 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以减轻慢性肾病患者的蛋白尿从而延缓肾病的发展,但不能中止肾病的进展,而且不同的患者对药物有不同的反应。他汀类药物在高脂血症治疗中的重要性已众所周知。许多多中心的临床试验均证实了他汀在降低胆固醇水平,延缓动脉粥样硬化的进展和降低心血管事件方面的有效性。同时实验也显示他汀具有抗纤维化和抗炎症反应的作用。本实验旨在观察联合使用氟伐他汀和卡托普利对一氧化氮缺乏性大鼠肾脏损害的影响及其机制。方法:雄性SD大鼠56只,随机分成2组。(1)对照组(n=16):自由饮食及饮水。(2)L 组(n=40): L-NAME50mg.kg-1.d-1。4周后两组各取8只大鼠处死。L组32只大鼠再随机分为①L 组:L-NAME50mg.kg-1.d-1,②L+S组:L-NAME50mg.kg-1.d-1+氟伐他汀5 mg.kg-1.d-1,③L+C组:L-NAME50mg.kg-1.d-1+卡托普利30mg.kg-1.d-1,④L+S+C组:L-NAME50mg.kg-1.d-1+氟伐他汀5mg.kg-1.d-1+卡托普利30mg.kg-1.d-(n=8)。对照组8只大鼠仍给予自由饮食及饮水。隔周尾袖法测血压、称体重,收集24小时尿液测定尿微量白蛋白、N-乙酰葡萄糖苷酶(NAG)以及β2—微球蛋白,满12周后处死所有大鼠。测定血脂和血肌酐,测定血及肾皮质一氧化氮(NO)、血管紧张素II(AngⅡ)的水平,取肾皮质做普通病理检测进行肾小球硬化等级评分以及肾小球电镜检查,蛋白印迹法(Western blotting)测定肾皮质转化生长因子β1(TGF-β1)、I、Ⅳ-型胶原纤维、纤维连接蛋白(FN)的表达。结果:给予L-NAME2周后血压开始升高,以后持续上升,12周时明显升高。氟伐他汀对血压和血脂无明显影响,卡托普利对血脂无明显影响,对血压有明显降低作用。L组大鼠早期尿微量白蛋白、NAG酶以及β2—微球蛋白即有升高,以后持续上升。12周后达到高峰,与 WP=4 对照组相比尿微量白蛋白、NAG酶以及β2—微球蛋白分别为62.0±12.8mg/L vs 26.4±6.80mg/L (P0.001),148.4±26.5mg/L vs 118.6±12.8mg/L(P0.01)和0.126±0.032mg/L vs 0.075±0.015 mg/L. (P0.001)。4周后给予氟伐他汀和卡托普利对尿微量白蛋白、N-乙酰葡萄糖苷酶(NAG酶)以及β2—微球蛋白有明显降低作用,尤以氟伐他汀和卡托普利联合用药组明显,与L组相比S+C组尿微量白蛋白、N-乙酰葡萄糖苷酶(NAG酶)以及β2—微球蛋白分别为29.1±5.78mg/L vs 62.0±12.8mg/L (P0.001),124.2±30.9mg/L vs 148.4±26.5mg/L(P0.01)和0.076±0.012mg/L vs 0.126±0.032 mg/L. (P0.001)。与正常对照组相比L组大鼠血及肾皮质中NO水平明显降低,分别为23.6±5.3umol/lvs81.2±9.2umol/l和0.34±0.13 mmol /g prot vs 1.02±0.28 mmol /g prot(P0.001),AngⅡ水平明显升高,分别为995.8±36.8pg/lvs275.6±41.2pg/l和1.35±0.11ng/g prot vs0.92±0.25ng/g prot(P0.05)。氟伐他汀和卡托普利可以明显缓解血及肾皮质中NO水平的降低和AngⅡ水平的升高,尤以氟伐他汀和卡托普利联合用药组明显,与L组相比,S组、C组、S+C组大鼠在给予氟伐他汀和卡托普利之后,血NO水平增高,分别为56.8±7.3umol/l vs23.6±5.3ummol/l(P0.001),41.6±8.5umol/l vs 23.6±5.3umol/l(P0.001)和76.5±5.2umol/l vs23.6±5.3umol/l(P0.001);血中AngⅡ浓度C组和S+C组明显降低,分别为756.4±58.5pg/ml vs 995.8±36.8pg/ml(P0.05)和512.9±37.8pg/ml vs995.8±36.8pg/ml(P0.001)。与L组相比,S组、C组、S+C组大鼠在给予氟伐他汀和卡托普利之后,肾皮质NO水平增高,分别为0.57±0.12mmol/g prot vs 0.34±0.13 mmol/g prot (P0.05),0.62±0.16 mmol/g prot vs0.34±0.13 mmol/g prot (P0.05)和0.89±0.33 mmol/g prot vs0.34±0.13 mmol/g prot (P0.01)。肾皮质中AngⅡ浓度明显降低,分别为1.05±0.12 ng/g prot vs 1.35±0.11ng/g prot (P0.05),1.12±0.13ng/mg prot vs1.35±0.11ng/g prot (P0.05)和1.01±0.13 pg/mg prot vs1.35±0.11ng/g prot (P0.05)。在病理检测中L组大鼠有明显的肾小球硬化,ECM的积聚以及间质的纤维化,电镜中表现为肾小球基底膜增厚变形以及足突紊乱,氟伐他汀和卡托普利可以明显减轻上述病理改变。Western blotting分析表明L组大鼠肾皮质中TGF-β1、I、Ⅳ-型胶原纤维、 WP=5 纤维连接蛋白(FN)表达明显升高,氟伐他汀和卡托普利可以明显减轻上述改变。结论:在NO缺乏性高血压大鼠模型中,尿微量白蛋白、NAG酶以及β2—微球蛋白升高可以早期反映高血压肾脏损害,以尿NAG酶最为敏感。高血压肾脏损害主要表现为肾小球硬化,ECM积聚以及间质纤维化。上述改变与血及肾皮质中NO水平降低,AngⅡ水平升高有关,TGF-β1、I、Ⅳ-型胶原纤维、FN在肾小球硬化以及间质纤维化中起了十分重要的作用。氟伐他汀和卡托普利可以使上述改变明显减轻,尤以氟伐他汀和卡托普利联合用药组明显。
【学位授予单位】:江西医学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R96

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