收藏本站
《山东大学》 2010年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

高同型半胱氨酸血症与慢性肾脏病患者心脑血管疾病的关系研究

李文斌  
【摘要】:同型半胱氨酸(Homocysteinemia, Hcy)是人体内蛋氨酸代谢的中间产物,各种原因导致的血液中总Hcy(total Hcy, tHcy)的浓度病理性升高称为高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia, HHC)。很多因素可引起血浆tHcy升高,如叶酸、维生素B缺乏、各种原因导致的肾脏损伤及服用药物等。大量流行病学资料发现,HHC是人群心脑血管疾病发病的独立危险因子。慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是导致高同型半胱氨酸血症的重要原因之一,当患者肾功能水平逐渐减退至终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)需要透析治疗时,超过90%的患者同时伴有中等水平的高同型半胱氨酸血症(15μmol/L),而心脑血管病变是CKD患者的重要并发症。Moustapha等研究发现,血浆tHcy水平升高与ESRD患者心、脑血管病变发病率升高有关,血浆tHcy浓度每增加1μmol/L, CVD相对危险性增加1%。但Wald等人进行的一项荟萃分析显不tHcy每增高5μmol/L,心血管事件的危险率增高32%,脑卒中风险升高59%。按此推理,在CKD患者中高同型半胱氨酸血症发生率如此之高,心脑血管事件的危险性会出现成倍增加,而事实并非如此。所以,CKD患者的HHC是否是其高心脑血管病变发生率的危险因素以及其作用机制目前尚有争议。 血细胞来源的组织因子(TF)在病理性血栓中的作用已有广泛的研究。其中Mo TF与动脉粥样硬化的发生与发展及血栓形成有密切的关系。新近发现,AMI及不稳定性心绞痛患者外周血中Mo TF的表达明显高于稳定性心绞痛的患者,AMI发作后的持续性高凝状态与Mo的TF表达增高有关。而AIS患者凝血、抗凝及纤溶活性改变在血栓形成的发病过程中亦具有重要意义。其TF在血管内不恰当地表达引起血栓形成会导致致死性的栓塞。MoTF受多种因素影响,有报道表明Hcy能通过诱导血管内皮细胞TF的表达改变机体凝血和抗凝机制,那么Hey能否通过诱导单核细胞TF基因表达的上调从而导致CKD患者急性心脑血管血栓性疾病发病率增高,以及其诱导TF基因和蛋白表达的机制如何,迄今未见此类报道。我们进行了一系列临床病例采集和实验室研究,探讨Hey在CKD患者心脑血管病变发生中的地位及其具体作用机制。 目的:观察慢性肾脏病(CKD)患者血浆总同型半胱氨酸(tHcy)水平与动脉粥样硬化及心脑血管病变的关系。 方法:取健康对照35例、慢性肾脏病患者90例(维持性血液透析患者50例)作为受试者,评估受试者心脑血管病变情况,检测受试者各项生化指标及血液指标,以高效液相色谱法测定受试者血浆tHcy水平,采用彩色多普勒超声检查受试者颈动脉内-中膜层厚度(IMT)及粥样斑块的情况,评估CKD患者心脑血管病变发生情况,采取分组对照及相关分析和多元逐步Logistic回归分析评价tHcy及各项指标与CKD患者心、脑血管疾病的关系。 结果:1)CKD组中84.4%(76/90)的患者存在HHC(tHcy15μmol/L),且CKD组血浆tHcy浓度显著高于对照组(P0.05);CKD患者中,73例合并心、脑血管病变者血浆tHcy浓度显著高于无心、脑血管病变者(P0.01)。 2)CKD组颈动脉IMT,斑块阳性率显著高于对照组(P0.05)。CKD高tHcy组(tHcy15μmol/L)颈动脉IMT,斑块阳性率及心脑血管病变发生率显著高于CKD正常tHcy组(P0.05); 3)受试者血浆tHcy水平与IMT、斑块阳性率呈正相关关系(P0.05)血浆tHcy、TG、Hb是CKD患者并发心、脑血管病的危险因素(r分别为0.351,0.712,0.199,P均0.05); 结论:1)CKD患者存在HHC,且合并心、脑血管病变者血浆tHcy浓度显著增高;2)CKD患者颈动脉粥样硬化及心脑血管发生率高于正常人群,且与血浆tHcy水平有关联;3)血浆tHcy水平是CKD患者动脉粥样硬化及并发心、脑血管病的危险因素。 山东大学博士学位论文第二部分目的:观察CKD患者并发急性心脑血管血栓性疾病时血浆tHcy水平及其与凝血启动因子之一——单核细胞组织因子的关系,从而进一步明确Hcy在CKD患者心脑血管并发症中的地位,探讨其可能的作用机制。 方法:根据诊断学标准取CKD患者24例作为对照组,CKD患者中AMI患者10例,ASI患者9例,以高效液相色谱法测定各组受试者tHcy,以双夹心ELISA法测定血浆中TF抗原(TFAg),以发色底物法检测单核细胞膜表面TF活性(TFact),行组间对照研究,并应用相关分析和多元逐步Logistic回归分析评价tHcy、单核细胞组织因子及各项指标与心脑血管血栓性疾病的关系。 结果:1)各组一般情况对照显示AMI组和AIS组CKD患者无论吸烟、饮酒史还是高血压、糖尿病、冠心病、脑梗发病率均高于对照组。AMI、AIS组血清肌酐及甘油三酯水平均显著高于对照组(P0.05),但两组间无差异,AMI组血清LDL-C显著高于对照组和AIS组(P0.05),而AIS组与对照组无差异。 2)CKD患者中AMI及ASI组血浆tHcy水平均高于对照组(P0.05),而AMI组及AIS组间无显著差异。3)与对照组相比,AMI组与AIS组TF抗原均显著增加(P0.05),AMI患者血浆中TF活性增高,但无统计学意义(P0.05),AIS患者血浆中TF活性显著升高(P0.05)。AIS组的血浆TF活性显著地高于AMI组(P0.05)。 4)CKD患者对照组,AMI及AIS组tHcy与TFAg、TF活性均有相关关系(P0.05),但组间差异并无统计学意义(P0.05)。 5)CKD患者多元逐步Logistic回归分析,结果显示血浆tHcy、LDL-C是CKD患者并发急性心脑血管血栓性疾病的危险因素(回归系数分别为0.194,0.114)。 结论:在CKD患者急性心脑血管血栓性疾病中,患者tHcy和TF水平均显著增高,且二者呈正相关,提示tHcy可能与Mo TF产生增加有关,导致急性心脑血管血栓性疾病的发生。 目的:通过对不同浓度的Hcy培养下,CKD患者外周血Mo TF基因和蛋白表达的情况,核因子NF-κB抑制剂对Hcy诱导人血Mo TF的表达的影响作用,探讨Hcy对Mo TF转录、表达的作用机制,为临床上研究CKD患者并发心、脑血管病的发病机制及预防提供实验理论依据。 方法:CKD患者10例(GFR均60ml/min),均未开始血液透析治疗抽取静脉血。分离培养单核细胞,采用不同浓度(10、50、100μmol/L、500μmol/L)Hey的RPMI1640完全培养液培养,细胞同时设阴性(PBS)对照,其中100μ-mol/LHcy组分别在0.5h、1h、2h、3h、4h检测各指标,其余各组在4h检测各指标。PDTC组在加500μmol/LHcy前先给予100mmol/LPDTC处理细胞。采用双夹心ELISA法检测产生的TFAg,一期凝固法测得PCA,并用RT-PCR方法检测Mo TFmRNA表达水平,Western blot方法检测NF-κBp65蛋白表达情况,观察不同浓度Hcy对单核细胞TFAg、PCA、NF-κBp65蛋白的影响,以及PDTC对其干预作用。 结果:1)CKD患者外周血单核细胞培养,如不加Hcy诱导,其上清液中TF含量极低,与正常人体内血浆TF含量相差无几。外周血单核细胞培养中添加不同浓度Hcy可发现上清液中TF含量明显增高,随着Hcy浓度的增加,TF在CKD患者外周血单核细胞的表达水平逐步增高,且呈剂量依赖性(P0.05)。100μmol/LHcy作用0.5h、1h、2h、3h、4hTFAg分别为92.6±18.7、109.1±27.3、110.3±20.7、290.0±17.5、341.8±35.8pg/ml,组间差异有统计学意义(P0.05),表明Hcy诱导TFAg的生成呈时间依赖性(P0.05)。 2)检测各组Mo的PCA结果显示,与静息细胞比较,Hcy干预的Mo的PCA显著增加,且呈剂量依赖性(P0.05),100μmol/L Hey作用0.5h、1h, PCA与静息细胞基本相同,而在2h、3h、4h PCA分别为17.15±1.93、31.75±2.66、37.29±3.62mU,有时间依赖性(P0.05)。 3)结果表明随着Hcy浓度的增高,TF表达相应增加,500μmol/L Hey作用4小时达高峰(P0.05);结果还显示100μmol/L Hey作用0.5h、1h无表达,2h、3h、4h Mo TFmRNA逐渐升高,组间差异有统计学意义(P0.05),表明Hcy呈浓度和时间依赖性诱导Mo组织因子mRNA表达(P0.05)。 4)Hcy可诱导单核细胞TFmRNA表达及TFAg的生成,并具有凝血活性,其作用高峰期在4h。Hcy同时可增加单核细胞NF-κBp65蛋白表达,高峰期在1h,至第2h、4hNF-κBp65蛋白表达逐渐减弱。但如果在给予Hcy刺激前先给予100mmol/LNF-κB的抑制剂PDTC,则可见TFmRNA和TFAg、PCA及NF-κB p65的蛋白表达明显降低,与Hcy组相比,差异有显著统计学意义(P0.05)。Hcy+PDTC组的NF-kB p65的蛋白表达甚至与对照组相似。PDTC对Hcy诱导的TFmRNA抑制作用在2h左右达高峰,随后抑制作用逐渐减弱,而对NF-κB p65的抑制作用在1h左右即达到高峰,表明Hcy对TFmRNA的诱导表达作用可被NF-κB的抑制剂PDTC给抑制,且其抑制作用晚于对NF-κB的抑制作用。 结论:Hcy诱导Mo表达TF可能是CKD患者急性血栓性心脑血管疾病的原因之一,NF-κB途径参与了Hcy诱导Mo TF表达的调节。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R589;R692

免费申请
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 王洪武;;慢性肾脏病与脉搏波速度相关性的研究[J];首都医药;2008年24期
2 于敏;史耀勋;田谧;王安娜;赫岩;李萌;李伟惠;;《内经》“治未病”思想在慢性肾脏病防治中的意义[J];中华中医药学刊;2008年12期
3 程晓霞;吴珊;;慢性肾病的幕后推手[J];知识经济;2007年05期
4 施莹;;慢性肾功能不全患者血栓调节蛋白与心脑血管并发症关系的探讨[J];中国医药指南;2009年11期
5 杨敏;慢性肾脏病心血管病变的防治[J];现代实用医学;2004年12期
6 卢立新;;慢性肾脏病预防与治疗策略[J];社区医学杂志;2007年16期
7 杨晓萍;程红新;陈志刚;杨军;刘春;张金平;张春江;;慢性肾脏病血清HGF水平及临床意义[J];中国现代医生;2008年07期
8 张庆康;;43例慢性肾脏病基础上急性肾损伤的分析[J];重庆医学;2008年19期
9 邵命海;蒋宇峰;邹赟;陈刚;杨雪军;何立群;米秀华;;939例慢性肾脏病患者的临床诊疗现状分析[J];中国中西医结合肾病杂志;2009年05期
10 林善锬;;慢性肾脏疾病合并高血压处理的策略[J];中国实用内科杂志;2010年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 金宏义;王国付;;阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心脑血管疾病的关系[A];2005年浙江省老年医学学术会议论文汇编[C];2005年
2 欧阳开培;欧阳广顺;;侗药“飞天蜈蚣”治疗牙病、心脑血管病[A];2005全国民族民间医药学术研讨会论文集[C];2005年
3 周欢琴;谢海宝;肖震;翁秀妹;叶雄伟;;心脑血管疾病血浆uPA、uPAR、t-PA和PAI-1水平的临床分析[A];2006年浙江省检验医学学术年会论文汇编[C];2006年
4 李彩霞;;心脑血管疾病患者的中医情志护理[A];甘肃省中医药学会2008年学术年会论文集[C];2008年
5 胡晓灵;省格丽;;沈宝藩教授治疗心脑血管疾病方药特点研究[A];中华中医药学会中医老年医学年会学术论文集[C];2008年
6 周忠玉;王式功;马玉霞;尚可政;;我国心脑血管疾病和呼吸系统疾病的时空分布及其与气象条件的关系[A];第27届中国气象学会年会气候环境变化与人体健康分会场论文集[C];2010年
7 何耀;封康;常青;姜勇;姜斌;范利;李小鹰;;北京城区老年人群代谢综合症的患病率及其与心脑血管疾病的关系[A];中国老年学学会2006年老年学学术高峰论坛论文集[C];2006年
8 赵媛;邸彦辉;曹清云;邵冬华;翟静;;同型半胱氨酸及血脂与心脑血管疾病的关系[A];第十九届航天医学年会暨第二届航天护理年会论文汇编[C];2003年
9 李俐;万贞;杨京莉;;利脑心胶囊改善心脑血管病疗效及预后的临床研究[A];第六次全国中西医结合血瘀证及活血化瘀研究学术大会论文汇编[C];2005年
10 刘跃林;;心脑血管疾病患者不合理用药实例分析[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 陈求;慎用心脑血管病偏方[N];医药经济报;2005年
2 沈昀;请君上船 船上卖药[N];南方日报;2007年
3 胡大一;应对心脑血管疾病流行趋势的挑战[N];人民政协报;2006年
4 本报记者  裴立英;便秘是人体健康的镜子[N];中国消费者报;2006年
5 时标信息咨询 程谋;心脑血管药价六年翻了一倍多[N];医药经济报;2006年
6 赵家新王军飞;调脂药“越狱”(第一季)[N];医药经济报;2008年
7 张荣杰;心脑血管疾病患者便秘的处理方法[N];农村医药报(汉);2006年
8 健康时报记者  许晓华;醒后5~10分钟时最危险[N];健康时报;2006年
9 胡芳;10大类354种药品平均降价20%[N];内蒙古日报(汉);2007年
10 孟刚;高温天气谨防心脑血管疾病[N];中国消费者报;2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李文斌;高同型半胱氨酸血症与慢性肾脏病患者心脑血管疾病的关系研究[D];山东大学;2010年
2 张函;慢性肾脏病患者吸烟状态及其与肾脏功能和病理变化的关系研究[D];复旦大学;2012年
3 谢恺庆;C-反应蛋白在慢性肾脏病进展中的作用及机制的研究[D];南方医科大学;2010年
4 李琼;慢性肾脏病的3.0T功能磁共振研究[D];天津医科大学;2011年
5 陆晨;乌鲁木齐市天山区成人慢性肾脏病流行病学调查及社区干预模式的建立[D];华中科技大学;2010年
6 许国双;尿酸转运相关蛋白表达变化与慢性肾脏病患者高尿酸血症的关系及其机制研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2006年
7 安雅莉;生活方式干预对糖耐量低减人群预防糖尿病的影响及推迟糖尿病发病对心脑血管疾病的影响[D];中国协和医科大学;2009年
8 初启江;硫酸吲哚酚水平与肾小球滤过率关系及不同治疗对硫酸吲哚酚水平的影响[D];中国人民解放军军医进修学院;2006年
9 崔明姬;高同型半胱氨酸血症在慢性肾脏病患者并发脑血管病作用机制的研究[D];吉林大学;2006年
10 秦献辉;降低同型半胱氨酸与心脑血管疾病预防的转化医学研究[D];安徽医科大学;2012年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 陈仕智;福州市成人体检人群慢性肾脏病患病率及危险因素的调查[D];福建医科大学;2010年
2 朱晶;成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病患者钙磷代谢的关系[D];中国医科大学;2010年
3 林曰勇;慢性肾脏病患者动脉僵硬度相关因素研究[D];第二军医大学;2011年
4 蒋丽娜;重庆市渝中区体检人群中慢性肾脏病发病因素分析[D];重庆医科大学;2011年
5 马忠超;慢性肾脏病患者动脉硬化相关因素分析[D];青岛大学;2010年
6 孙达;慢性肾脏病致继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)的临床分析[D];中国医科大学;2010年
7 叶旭东;广西京族成年人群慢性肾脏病的流行病学研究[D];广西医科大学;2010年
8 鞠滨;足细胞表面标志蛋白PCX在慢性肾脏病中的表达[D];苏州大学;2010年
9 山都斯 古龙;慢性肾脏病和连续不卧床腹膜透析患者血清iPTH水平的临床分析[D];中南大学;2010年
10 康希;慢性肾脏病患者血清基质金属蛋白酶-9、超敏-C反应蛋白水平与动脉粥样硬化的关系[D];河北医科大学;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026