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功能化多壁碳纳米管对小鼠生殖毒性的研究

白预弘  
【摘要】:诞生于二十世纪八十年代的纳米技术,在本世纪初的前十年呈现出惊人的发展态势并广泛而深刻地改变着人类改造物质世界的能力。如今纳米技术在工农业生产及生物医药领域中的应用越来越广,人类主动或者被动接触纳米材料的机会越来越多,因此可以预见在不久的将来纳米材料极有可能全面介入人类赖以生存的狭小空间。在纳米尺度下,由于量子尺寸效应、表面效应、表面吸附等原因,物质会表现出既不同于其分子形式,也不同于其宏观形式的物化性质。同时纳米尺度又是生命活动的最小尺度,几乎所有生物大分子皆处在这样一个尺度空间内。因而纳米材料在生物有机体中可表现出许多特殊的生物学活性,对生物有机体的功能产生各种未知的影响。所以纳米材料对人类健康和生态环境的潜在危害,引起了世界各国的高度关注。在这样一个学术背景下应运而生的纳米毒理学,既是纳米技术可持续发展的关键环节,又是现代毒理学认识毒性本质的前沿领域,成为近年来最为活跃的学术研究热点学科之一。 碳纳米管(carbon nanotubes, CNTs)是一种层状中空结构的准一维碳纳米材料。由于具有优越的力学、电学和化学性能,CNTs已经成功地应用于塑料、电池电极、净化水系统、粘合剂等诸多领域。目前,CNTs在药物传递、肿瘤热治疗以及生物医用材料等领域也表现出很好的应用前景,因此开展相关的生物安全评价意义重大。基于已有的认识,CNTs可通过受体介导内吞的方式进入细胞并激活NF-κB信号通路引起细胞的氧化应激,还能导致细胞凋亡、细胞增殖抑制以及DNA损伤。在体内CNTs能够引起肺部组织的炎症反应和肉芽肿,还会诱发基于线粒体内环境紊乱的内皮功能障碍,影响心血管系统的正常功能。此一前,CNTs的毒理学研究主要集中在其对呼吸系统和心血管系统的影响两个方面,而对其他生理系统可能存在的影响却鲜见报道。 自上世纪六十年代以来,由于受到工业污染等多方面因素的影响,人类生殖状况呈现出不断下降的趋势。据不完全统计目前全世界约有八千万对夫妇存在不同程度的生育障碍,这一数据在我国也有近两千万之巨。在不久的将来,生殖疾病将很有可能成为继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后的第三大社会顽疾。目前已知的对人类生殖健康产生危害的物质主要包括部分有机金属化合物、重金属、氮氧化物自由基和部分药物,而农药等物质的大规模使用与人类生殖力的下降在时间上存在高度的相关性。随着化学和材料科学的飞速发展,大量新材料,特别是纳米材料正逐渐进入人们的日常生活。尽管已有少量关于纳米材料生殖毒性的研究报道,但这些文章普遍缺乏系统性,而且尚无一篇文章是以CNTs作为研究对象的。 鉴于目前纳米材料在工农业生产和生物医药领域的广泛应用以及纳米毒理学研究在生殖毒性方面的诸多未知,本论文选取羧基化多壁碳纳米管(MWCNT-COOH)和氨基化多壁碳纳米管(MWCNT-NH2)作为研究对象,以成年雄性小鼠、雌性小鼠和哺乳期母鼠作为评价模型,在国际上首次系统地研究了基于生物医药应用的功能化多壁碳纳米管的雄性生殖毒性、雌性生殖毒性和哺乳期用药安全性。所获研究发现在拓宽纳米毒理学认识的同时,为纳米材料的安全应用提供了重要的实验参考。 本文的第一部分首先讨论了CNTs对成年雄性小鼠生殖系统的影响。雄性生殖毒理学的研究表明,造成雄性生殖障碍的主要元凶是机体生殖系统内过高水平的活性氧族(ROS),此外下丘脑-垂体-睾丸性腺轴损伤造成的生殖内分泌紊乱也会严重影响雄性生殖系统的健康。基于上述毒性产生的机制,我们以外源性物质毒性效应发生的主要环节为实验主线,系统地研究了不同剂量静脉注射MWCNT-COOH和MWCNT-NH2后雄鼠翠丸器官内的CNTs分布、睾丸组织不同时间的氧化应激和脂质过氧化程度、血浆中三类重要生殖激素(LH, FSH, Testosterone)水平、睾丸器官不同时间的病理学变化与脏器系数、成熟精子数量/质量状况以及基于雄性因素的生育能力。我们发现一次静脉注射64Cu标记的MWCNT-COOH会在24小时内呈现递增趋势地分布到小鼠的睾丸器官中。一次注射CNTs没有引起睾丸组织中脂质过氧化重要标志分子丙二醛(MDA)的升高,而五次注射MWCNT-COOH在15天时引起了睾丸组织MDA水平的轻微升高,说明在重复暴露条件下MWCNT-COOH造成了睾丸组织一定程度的氧化应激和脂质过氧化。这种变化在60天以及90天组的雄鼠中又回归正常。同样睾丸组织病理学也呈现出类似的变化,即单次暴露CNTs的小鼠睾丸组织结构正常;而在15天时,五次注射组的雄鼠睾丸中发现了部分结构受损的曲细精管,生精上皮的厚度略有降低以及部分精原细胞数量的减少。病理学观察还发现在基底膜处的支持细胞出现部分消失和空泡化并伴有某些局部血管的扩张和充血。类似的情况也同样发生在MWCNT-NH2组的小鼠睾丸中,但是受损程度要低于MWCNT-COOH组。而在60天以及90天组,这种睾丸病变基本消失至消失,这意味着小鼠的睾丸具有某种自我修复的能力。血浆中三类生殖激素水平较对照组并未发生改变,说明在受试条件下雄鼠的生殖内分泌系统没有受到CNTs的干扰。最后我们对其生殖毒性的可能后果进行了评价。结果表明尽管CNTs在睾丸中造成了轻微的脂质过氧化和组织学病理改变,但鉴于这种改变的程度很小,又受到小鼠自身生殖力强和自我修复等机制的共同作用,暴露CNTs受试雄鼠的精子数量/质量和生殖力均未受到影响。 纳米材料的雌性生殖毒性研究同样需要引起关注。有证据表明纳米材料可以引起卵巢颗粒细胞在体外的凋亡以及雌激素产生的紊乱。然而对于纳米材料体内雌性生殖安全的评价却缺乏必要的认识。在本文的第二部分,我们根据雌性生殖毒性产生的主要途径,选取在雌性生殖毒理学研究中极具代表性的评价指标——动情周期和卵巢病理研究了静脉注射和腹腔注射两种暴露途经下MWCNT-COOH对小鼠雌性生殖系统的影响。在研究中我们发现一次静脉注射64Cu标记的MWCNT-COOH后10分钟即检测到CNTs在卵巢中的存在,然而在随后的24小时内,CNTs在卵巢中的分布量呈现出递减的趋势,说明在卵巢中存在某种能够快速将碳管排出的机制,这与其在睾丸中的转运趋势不同。动情周期检测结果表明静脉和腹腔注射MWCNT-COOH在受试条件下并没有改变雌鼠动情周期的正常节律,说明CNTs并未造成雌性生殖内分泌的紊乱。同时两个实验组雌鼠卵巢组织原始卵泡、生长卵泡以及成熟卵泡和黄体均未发生明显的缺失或结构的异常。动情周期检测与卵巢病理的分析结果提示我们CNTs在小鼠中具有良好的雌性生殖安全。 哺乳期是哺乳动物生殖和胚胎发育的重要延续。鉴于母乳对婴儿生长发育的重要性、女(雌)性喃乳期生理状况的特殊性以及哺乳期用药安全的易感性,很有必要对纳米材料哺乳期暴露的安全性问题进行评价研究。有证据表明,静脉注射的富勒烯纳米颗粒能够通过乳汁传递给仔鼠。然而该研究的目的是为讨论纳米材料的排出途径,迄今为止人们尚不清楚纳米材料的哺乳期安全性。在本文的第三部分,我们着重研究了MWCNT-COOH尾静脉注射暴露给哺乳期母鼠后CNTs对哺乳期母鼠健康的影响。由于技术所限,我们并未对MWCNT-COOH静脉暴露后是否能通过乳汁传递给仔鼠进行研究。因此也就无法讨论CNTs是否会直接进入仔鼠体内进而对仔鼠的早期发育产生影响。然而通过比较哺乳期母鼠与非哺乳期雌鼠对MWCNT-COOH尾静脉注射的承受能力和毒性作用,我们发现尽管MWCNT-COOH没有对哺乳期乳腺造成病理学改变,但哺乳期母鼠却明显表现出较非哺乳期雌鼠更大的暴露后刺激反应,且具有更高的死亡几率。进一步的研究发现MWCNT-COOH静脉暴露能够增加哺乳期母鼠心脏血栓形成的几率。尽管具体的机制尚不清楚,但是基于已有的结果我们发现CNTs静脉注射对哺乳期母鼠具有较大的引起心脏毒性的风险,并首次提出CNTs具有一定基于特殊生理时期的危险性。


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