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《山东大学》 2011年
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褪黑素受体基因1B和1A基因多态性与多囊卵巢综合征相关性研究

李超  
【摘要】:第一部分 褪黑素受体基因1B基因多态性与多囊卵巢综合征相关性研究 研究背景 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是青春期及育龄期妇女最常见的高度异质性的内分泌代谢紊乱性疾病。其临床表现具有多样性和复杂性的特点。典型的表现包括不同程度的月经异常,以月经稀发或闭经为主;卵巢多囊性改变;高雄激素血症,多毛、痤疮、肥胖;以及随着年龄增长而日趋明显的胰岛素抵抗和或高胰岛素血症和高脂血症等。PCOS常合并2型糖尿病和心血管疾病。多方面的研究结果显示,该病可能是由多个基因异常和多种环境因素共同作用的结果。PCOS存在明显家族聚集倾向也提示遗传因素在其病理生理过程中发挥着重要的作用。PCOS与2型糖尿病都属于多基因遗传病,二者具有许多共同的遗传学特征。此外,PCOS和2型糖尿病在临床代谢表现和流行病学表现等方面也有许多相似之处,胰岛素抵抗及高胰岛素血症是2型糖尿病和PCOS发生、发展共同的病理生理基础。PCOS与2型糖尿病的相似性特别是遗传学方面的相似性提示2型糖尿病的发病相关基因可能也是PCOS的相关基因,因此,研究者们常常将2型糖尿病的疾病相关基因作为PCOS的疾病相关基因研究的候选基因。 褪黑素受体基因IB (melatonin receptor 1B, MTNR1B)是最新的2型糖尿病的候选基因,它位于人类染色体11q21-q22,编码高亲和力G蛋白偶联受体,与人类松果体分泌的激素-褪黑激素结合而发挥生理作用。褪黑激素(Melatonin)是吲哚类激素,在哺乳动物和人体内主要由脑部松果腺分泌,其分泌受光照影响。表现出明显的昼低夜高的节律变化。并且动物褪黑素的分泌还能根据年光照周期的变化而变化,从而来调整内分泌系统等以适应环境变化。研究已证实生理节奏的紊乱影响机体代谢的调控,进而增加患2型糖尿病的风险。褪黑激素是通过与其高亲和性G蛋白偶联受体MTNRIB和MTNRIA的结合来发挥其生物学功能的。MTNRIB基因中rs10830963和rs10830962两个SNP位点是与葡萄糖代谢和胰岛β细胞功能密切相关的两个主要的功能性多态位点,与2型糖尿病的发病具有高度的相关性。依据候选基因原理,我们推测MTNRIB基因rs10830963和rs10830962位点不仅是2型糖尿病的风险位点,同时也是PCOS疾病的相关位点。 目的 通过分析比较MTNRIB基因rs10830963和rs1083096多态位点的基因型频率和等位基因频率在PCOS组与对照组中分布的差异,探讨MTNRIB基因的变异与PCOS发病的相关性;同时比较上述多态位点不同基因型的PCOS病人的内分泌及代谢特征表型的差别,从而研究MTNRIB基因rs10830963和rs10830962不同基因型与PCOS不同临床表型的相关性,探讨MTNRIB基因在PCOS的发病及病理生理变化过程中的相关作用。 研究对象 本研究依据2003年鹿特丹标准选择在山东省立医院生殖医学中心门诊就诊的PCOS患者526例,并选择同期就诊的547例正常女性作为对照。所有研究对象均为中国山东汉族人且无亲缘关系。 研究方法 测定研究对象相应的激素水平,包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雄激素(T)和雌激素(E2)。血脂指标包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)。所有PCOS患者行OGTT试验。抽取外周血抗凝处理后,提取全血基因组DNA。基因分型采用实时荧光PCR技术进行。同时采用随机数字法随机抽取5%的已测样本进行直接测序以验证实时荧光PCR技术分型的准确性。 统计学方法 计数资料以百分率表示,计量资料结果以均数士标准差(means±SD)表示。以Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验PCOS组和正常对照组的基因型分布。以Haploview 4.0检验两种SNP间连锁不平衡。采用x2检验的方法比较PCOS组和正常对照组中基因型频率和等位基因频率分布的差异。病例组和对照组中临床和生化指标的比较采用独立样本t检验。多组、两组均数比较用单因素方差分析及t检验分析。采用SPSS 13.0统计软件进行各数据统计处理。当p0.05时认为有显著性差异。 结果 1.SNP rs10830963位点三种基因型和两种等位基因频率在正常对照组与PCOS组相比较差异均有显著性(p0.001,p0.001)。 2在SNP rs10830963位点中,PCOS组中CG和GG基因型与CC基因型相比,其OGTT葡萄糖曲线下面积显著增高,HOMA-IR显著增高,空腹血糖及OGTT 30分钟、60分钟及120分钟血糖均显著增高,差异均有显著性(p0.05)。其不同基因型PCOS妇女的内分泌激素水平,血脂水平及年龄、体重指数比较均无显著性差异(p0.05)。 3. SNP rs10830962位点三种基因型和两种等位基因频率在正常对照组与PCOS组相比较差异均无显著性(p=0.311,p=0.178)。 4. SNP rs10830962不同基因型PCOS妇女的激素水平,OGTT葡萄糖曲线下面积和胰岛素曲线下面积,各个时点血糖及胰岛素水平、HOMA-IR及血脂水平比较均无显著性差异(p0.05),其不同基因型PCOS妇女的年龄、体重指数比较均无显著性差异(p0.05)。 结论 MTNR1B基因中的单核苷酸多态位点rs10830963是中国汉族PCOS患者的疾病相关基因位点,并且与PCOS的临床表型相关。MTNR1B基因中的rs10830962位点不是中国汉族PCOS患者的疾病相关基因位点。 第二部分 褪黑素受体基因1A基因多态性与多囊卵巢综合征相关性研究 研究背景 褪黑激素是哺乳动物和人类松果体腺分泌的重要的荷尔蒙激素,其最主要的生物学功能是调控生理节奏、睡眠和生殖功能。目前研究表明生理节奏的紊乱与人类代谢失调性疾病密切相关,例如糖尿病和肥胖。除了调控生理节奏外,褪黑激素还具有中和活性氧和氮,激活免疫系统的功能。而活性氧族和细胞凋亡与人类生殖的许多环节密切相关。包括卵泡闭锁、卵母细胞成熟、排卵和黄体形成。因此,褪黑素对卵巢功能有直接的作用。褪黑激素的功能主要由MTNRIA和MTNRIB介导,二者都是G蛋白偶联受体超家族成员。MTNRIB主要在β细胞中表达,MTNRIA主要在α细胞中表达,MTNRIA在体内的分布较MTNRIB更为广泛。但MTNRIA与PCOS相关关系的研究国内外尚属空白。 MTNR1A基因定位于人类染色体4q35.1,共有两个外显子。MTNR1A启动子区是MTNR1A基因的主要的功能性区域,与MTNR1A的表达密切相关。Rs2119882位点位于MTNR1A基因启动子区(-369bp),该位点俘获了启动子区另外两个多态位点(rs11721818和rs7687823),这三个多态位点跨越了MTNR1A启动子区6.3kb的区域,由此可见,SNP rs2119882是MTNRIA基因主要的功能性多态位点。 目的 本研究选取MTNRIA启动子区SNPs rs2119882位点作为检测位点,分析比较MTNRIA基因rs2119882多态位点的基因型频率和等位基因频率在PCOS组与对照组中分布的差异,以及该位点与PCOS内分泌、糖类和脂类代谢的相关性。探讨MTNRIA基因在PCOS发生发展中的作用。 研究对象 病例组患者为2006年9月至2008年2月在山东省立医院生殖医学中心就诊的PCOS患者,共481例,诊断标准依据2003年鹿特丹标准选择。并选择522例正常女性作为对照。所有研究对象均为中国山东汉族人且无亲缘关系。 研究方法 抽取外周血抗凝处理后,提取全血基因组DNA。基因分型采用实时荧光PCR技术进行。为检验实时荧光PCR分型的准确性,本研究采用随机数字法随机抽取5%的已测样本进行直接测序。 同时测定研究对象相应的激素水平,包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雄激素(T)和雌激素(E2).血脂指标包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)。所有PCOS患者行OGTT试验。 统计学方法 计量资料结果以均数士标准差(means±SD)表示,数据资料进行必要的对数转换以使数据的分布符合正态分布。Hardy-weinberg遗传平衡定律检验采用x2检验的方法进行。病例组和对照组中临床和生化指标的比较采用独立样本t检验。多组、两组均数比较用单因素方差分析及t检验分析。率的比较采用x2检验。采用SPSS13.0统计软件进行各组数据统计处理。当P0.05时有显著差异。 结果 1.在正常对照组中SNP rs2119882位点CC、CT和TT三种基因型频率分别为13.60%(71/522)、45.21%(236/522)和41.19%(215/522),在PCOS组中三种基因型频率分别为20.58%(99/481)、44.70%(215/481)和34.72%(167/481)。三种基因型频率在两组中比较差异有显著性p0.001)。并且SNP rs2119882位点C等位基因频率在PCOS组中显著高于正常对照组,差异有显著性(42.93%[413/962];36.08%[376/1042]),(p=0.002)。 2.在SNP rs2119882位点中,PCOS组中CC和CT基因型与CC基因型相比,其HOMA-IR显著增高,空腹血糖及OGTT 0分钟、30分钟,60分钟及120分钟胰岛素水平均增高,差异均有显著性(p0.05)。其不同基因型PCOS妇女的内分泌激素水平,血脂水平及年龄、体重指数比较均无显著性差异(p0.05)。 结论 MTNR1A基因启动子区rs2119882位点的变异与中国汉族PCOS患者的发病相关,与PCOS的胰岛素抵抗相关,提示MTNR1A SNP rs2119882是中国汉族人群PCOS的易感位点。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R711.75

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【参考文献】
中国期刊全文数据库 前4条
1 季从亮,储明星,陈国宏,周国利,朱颜;4个绵羊品种褪黑激素受体1a基因第二外显子PCRR-FLP分析[J];华中农业大学学报;2003年02期
2 林道彬,杨桂艳;PCOS患者发生妊娠期糖尿病风险性初探[J];实用医学杂志;2003年04期
3 金红,李美芝,赵一鸣;糖代谢异常在多囊卵巢综合征患者促排卵失败中的意义[J];延边大学医学学报;2000年02期
4 林金芳;李昕;朱铭伟;;多囊卵巢综合征的分型探讨[J];中华妇产科杂志;2006年10期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 何远清;储明星;王金玉;方丽;叶素成;;济宁青山羊MTNR1A基因外显子2的克隆与序列分析[J];安徽农业大学学报;2006年04期
2 储明星;程笃学;刘文忠;方丽;叶素成;;褪黑激素受体1A基因外显子2与小尾寒羊高繁殖力的关联[J];安徽农业大学学报;2008年01期
3 李广录;张小梅;赵宗胜;;绵羊繁殖性状相关候选基因的研究进展[J];草食家畜;2008年01期
4 汪娅;吴红艳;;褪黑素及其受体与糖尿病关系的研究进展[J];重庆医学;2012年12期
5 李敏;宋娟;陈士岭;罗琛;倪运萍;王庆玲;郑海燕;伍芳容;;不同亚型多囊卵巢综合征不孕患者的临床特征及与体外受精-胚胎移植治疗结局的关系[J];南方医科大学学报;2009年02期
6 李巍巍;唐海燕;;多囊卵巢综合征患者血栓调节蛋白水平变化的研究[J];中国妇产科临床杂志;2009年01期
7 高旺龙;罗卫星;刘若余;;羊多胎性状候选基因的研究进展[J];贵州农业科学;2009年07期
8 郭灵;林丹;曾庆堂;邓祥发;崔卫刚;磨洁林;蓝玲;;去松果体后成年大鼠学习记忆及侧脑室室管膜下区神经干细胞增殖的变化[J];解剖学研究;2005年04期
9 姜文英;俞琳;;多囊卵巢综合征遗传学研究进展[J];国际生殖健康/计划生育杂志;2008年04期
10 周文然;储明星;孙少华;;褪黑激素受体1B及其基因的研究进展[J];中国畜牧兽医;2006年06期
中国重要会议论文全文数据库 前3条
1 杜玉珍;高锋;童建;;钟基因Clock及钟相关基因在外周血淋巴细胞中的表达规律[A];2006全国时间生物医学学术会议论文集[C];2006年
2 郭莉莉;朱祝生;;初探多囊卵巢综合征形态学特点与中医辨证[A];贵州省中西医结合学会中医诊断现代研究论文汇编[C];2007年
3 徐琬梨;刘家义;张宁;任健;;多囊卵巢综合征痰湿证代谢组学研究趋势分析[A];中国中西医结合学会第六届全国诊断学术会议论文集[C];2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 孟君;灵术颗粒治疗PCOS胰岛素抵抗的临床与实验研究[D];广州中医药大学;2011年
2 大华;湖北汉族人2型糖尿病与代谢综合症的遗传流行病学研究[D];华中师范大学;2011年
3 李涛;褪黑素对大鼠椎体生长板软骨细胞影响的相关研究[D];南方医科大学;2011年
4 谷建平;褪黑素对吗啡依赖大鼠戒断症状的抑制作用及其分子机制的研究[D];河北医科大学;2004年
5 管峰;绵羊多产性状的DNA分子标记及相关研究[D];南京农业大学;2005年
6 杜玉珍;大鼠外周血淋巴细胞生物钟基因的昼夜表达及钟控基因的筛选鉴定[D];苏州大学;2005年
7 何远清;中国部分山羊品种高繁殖力候选基因的研究[D];扬州大学;2006年
8 张利平;BMPR-IB基因和PGR基因作为小尾寒羊多胎候选基因的研究[D];甘肃农业大学;2005年
9 赵君利;多囊卵巢综合征的流行病学调查及相关基础研究[D];山东大学;2006年
10 李力;四川各地黑山羊分子遗传特征研究[D];四川大学;2006年
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1 查丽莎;孕酮受体基因、类固醇21—羟化酶基因多态性及其与绵羊产羔数关系[D];安徽农业大学;2010年
2 李晓宁;鸡褪黑激素受体基因的多态性及其在不同组织中表达量的研究[D];山东农业大学;2011年
3 徐源;汉族与畲族人群2型糖尿病的对比研究[D];福建医科大学;2011年
4 尹靓瑶;外源性褪黑素对豚鼠形觉剥夺性近视中褪黑素受体、iNOS、c-fos表达的影响[D];郑州大学;2011年
5 马果果;人剪切修复基因XPD对p52及p21基因的影响[D];南昌大学;2011年
6 张小雁;TAFI在多囊卵巢综合征患者中的表达及意义[D];苏州大学;2011年
7 毕海涛;吗啡戒断大鼠脑内信息分子的变化及褪黑素的作用[D];河北医科大学;2004年
8 闫亚东;小尾寒羊BMPR-IB基因单核苷酸多态性及其与产羔性能关系的研究[D];山东农业大学;2004年
9 林丹;褪黑素对成年大鼠脑细胞的影响及其与学习记忆的关系[D];广西医科大学;2005年
10 程笃学;绵、山羊MTNR1A基因的克隆测序及其与繁殖季节性的关联研究[D];山西农业大学;2005年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 吴效科,王成海,苏延华;多囊卵巢综合征的高胰岛素血症与神经肽[J];生殖医学杂志;1995年01期
2 贾伟平,项坤三,陆俊茜,陈蕾,唐峻岭;中国人糖耐量异常与胰岛素抵抗和胰岛素分泌[J];中国糖尿病杂志;2000年02期
3 李光伟;2型糖尿病系列讲座 第三讲:胰岛素敏感性评估及其在临床研究中的应用[J];中华内分泌代谢杂志;2000年03期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张莉嘉;多囊卵巢综合征的遗传学[J];生殖医学杂志;2000年06期
2 何柏松,P.C.HO,田秦杰;多囊卵巢综合征[J];生殖医学杂志;2004年06期
3 王凤英;青少年多囊卵巢综合征的诊断和治疗[J];国外医学.计划生育分册;2004年02期
4 孟庆欣,欧俊,王炼,吴效科,周珊英;超声在多囊卵巢综合征的应用[J];中国临床医学影像杂志;2004年01期
5 李旻;多囊卵巢综合征的免疫学因素研究进展[J];国外医学.妇产科学分册;2003年01期
6 朱高红,王伯苓,李庆云;多囊卵巢综合征治疗效果的评价[J];放射免疫学杂志;2004年05期
7 张海英;经阴道超声诊断多囊卵巢综合征的探讨[J];中国计划生育学杂志;2004年12期
8 李旻,邱红玉,孙永玉,李红发;体重指数正常的多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗[J];华中科技大学学报(医学版);2004年01期
9 贾莉婷,袁恩武,杨丽珍,胡玉芬,刘东峰;多囊卵巢综合征患者性激素、糖耐量和胰岛素测定[J];郑州大学学报(医学版);2004年05期
10 韩玉崑;多囊卵巢综合征妇女血脂异常与胰岛素抵抗的关系[J];国外医学.妇产科学分册;1997年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 金凤丽;;多囊卵巢综合征郁、瘀、痰病理实质探讨[A];第十次全国中医妇科学术大会论文集[C];2010年
2 朱姣凤;;肥胖型多囊卵巢综合征伴不孕的研究进展[A];2011年全国医药学术论坛交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班论文集[C];2011年
3 李妍;刘晶;侯丽辉;;中西医结合辨证治疗多囊卵巢综合征88例临床观察[A];第十次全国中医妇科学术大会论文集[C];2010年
4 张宁;刘家义;任健;徐琬梨;;多囊卵巢综合征痰湿证胰岛素抵抗分子机制研究[A];全国第十二次中医诊断学术年会论文集[C];2011年
5 孙立业;刘娟;孙博;毛璇;胡卫红;颜贤忠;;多囊卵巢综合征患者血浆代谢变化的研究[A];第十六届全国波谱学学术会议论文摘要集[C];2010年
6 祁冰;侯丽辉;郝松莉;吴效科;;中医药防治多囊卵巢综合征的优势及特色[A];第十一次全国中医妇科学术大会论文集[C];2011年
7 徐丁洁;杜惠兰;;多囊卵巢综合征的中西医研究与治疗近况[A];第十次全国中医妇科学术大会论文集[C];2010年
8 王玉娜;郝松莉;祁冰;侯丽辉;;补肾化痰活血法治疗多囊卵巢综合征的文献研究[A];第十次全国中医妇科学术大会论文集[C];2010年
9 贾莉婷;刘艳丽;李肖甫;邢金芳;袁汀;;来曲唑法建造多囊卵巢综合征大鼠模型的实验研究[A];中华医学会第九次全国核医学学术会议论文摘要汇编[C];2011年
10 贾丽娜;王兴娟;;辨证论治对多囊卵巢综合征血清睾酮胰岛素影响的临床观察[A];第三届江浙沪中西医结合高峰论坛论文汇编[C];2011年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 唐慧珍;多囊卵巢综合征与不孕[N];大众卫生报;2005年
2 镇江市妇幼保健院生育技术科 陈小芳 糜戊煊;青春期多囊卵巢综合征的诊断、治疗及早期干预[N];镇江日报;2010年
3 主任医师 王忠民;小心多囊卵巢综合征患者的心理障碍[N];家庭医生报;2003年
4 上海交通大学附属第六人民医院主任医师 陆丽华;当青春期遭遇多囊卵巢综合征[N];家庭医生报;2009年
5 记者 白毅;专家提出我国青春期多囊卵巢综合征诊断依据[N];中国医药报;2010年
6 中南大学湘雅医学院 郑巧霞;有下列症状须防多囊卵巢综合征[N];大众卫生报;2005年
7 麦迪信;多囊卵巢综合征病人易患心脏病[N];医药经济报;2003年
8 特约内分泌科主任医师 傅敏端;就多囊卵巢综合征答蓝兰同学问[N];家庭医生报;2003年
9 ;多囊卵巢综合征是怎么回事[N];家庭医生报;2004年
10 妇科主任医师 余艳萍;多囊卵巢综合征的治疗[N];家庭医生报;2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李超;褪黑素受体基因1B和1A基因多态性与多囊卵巢综合征相关性研究[D];山东大学;2011年
2 张哲;多囊卵巢综合征患者血浆降钙素基因相关肽水平变化及其病理意义[D];中南大学;2012年
3 佟庆;归术益坤汤治疗多囊卵巢综合征的临床与实验研究[D];北京中医药大学;2011年
4 张宁;多囊卵巢综合征痰湿证内分泌特征及颗粒细胞胰岛素受体底物1/2mRNA的表达[D];山东中医药大学;2010年
5 林琳;新疆部分地区维吾尔族、汉族多囊卵巢综合征的临床研究[D];新疆医科大学;2010年
6 朱敏;针药并用改善多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的临床研究[D];广州中医药大学;2012年
7 韩燕清;中药治疗多囊卵巢综合征文献数据库的建立及中药疗效的数据分析[D];北京中医药大学;2011年
8 郑庆梅;基于病例—对照和家系MCF2L2基因与多囊卵巢综合征相关性研究[D];山东大学;2009年
9 法帝;可溶性瘦素受体(sOB-R)在多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗中的临床研究及机制的初步探讨[D];华中科技大学;2011年
10 李志中;苍附导痰汤治疗痰湿阻滞型多囊卵巢综合征的临床研究[D];广州中医药大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李曌;多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展[D];北京中医药大学;2011年
2 李银山;多囊卵巢综合征与情志因素的相关研究[D];广州中医药大学;2011年
3 王亚男;多囊卵巢综合征的临床特征分析及其与尿白蛋白排泄率的相关性研究[D];天津医科大学;2010年
4 李武鸣;多囊卵巢综合征临床特征分析[D];吉林大学;2010年
5 田俊华;二甲双胍对多囊卵巢综合征大鼠血清激素含量及卵巢局部细胞因子表达的影响[D];山西医科大学;2010年
6 徐晶晶;饮食控制、口服避孕药及二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的随机对照研究[D];复旦大学;2010年
7 安婧;多囊卵巢综合征大鼠卵巢局部调节因子的表达及二甲双胍对其影响的研究[D];山西医科大学;2011年
8 刘晶晶;生长分化因子-9(GDF-9)基因与骨形态发生蛋白-15(BMP-15)基因在中国汉族多囊卵巢综合征(PCOS)患者中的突变研究[D];安徽医科大学;2010年
9 潘慧慧;多囊卵巢综合征患者卵泡液生长分化因子-9的变化及对雄激素合成关键酶的影响[D];浙江大学;2010年
10 吴道爱;多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗与IL-18、MCP-1、PYY相关性研究[D];安徽医科大学;2011年
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