收藏本站
《山东大学》 2011年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

长期饮酒增加大鼠胰岛素抵抗和骨骼肌蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的研究

高丽  
【摘要】:背景: 乙醇目前是世界上滥用最为广泛的成瘾物质。长期大量摄入乙醇会对机体产生许多不利的影响,如乙醇性心肌病,脂肪肝和乙醇性肝炎等,随着人们生活水平生活方式的改变,胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)和2型糖尿病在我国的发病率逐年升高。流行病学调查结果和相关实验结论显示,过量饮酒降低胰岛素的敏感性。胰岛素抵抗是多种原因引起组织细胞糖利用障碍和代谢紊乱,导致机体对胰岛素敏感性降低,是2型糖尿病发病机制之一。但乙醇影响胰岛素敏感性的机制尚未完全阐明。 胰岛素信号传导途径是组织利用糖的经典途径,也是组织摄取糖的主要通路。胰岛素信号的有效传导决定了胰岛素效应的正常发挥。胰岛素信号传导途径主要分为两条:①磷脂酰肌醇(-3)激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI-3K)途径,是主要通路。②Ras-丝裂酶原激活蛋白激酶(MAPK)途径。在PI-3K途径中,胰岛素的信号传导是首先胰岛素与胰岛素受体(Insulin receptor, IR)α亚单位结合开始,激活IRβ亚单位酪氨酸激酶活性部位,随之引起胰岛素底物(Insulin receptor substrate, IRS)的酪氨酸磷酸化,胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化后,又激活PI-3K引起蛋白激酶B (PKB/Akt)丝氨酸磷酸化,最终导致葡萄糖转运体(Glucose transporter, GLUT)由细胞内转位至细胞膜,介导细胞外葡萄糖转运到细胞内。 蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatases, PTPs)通过对胰岛素受体激酶(Insulin receptor kinase, IRK)或IRK活性片段的磷酸化酪氨酸残基去磷酸化作用对胰岛素信号传导进行负调节。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(Protein tyrosine phosphatase-1B, PTP-1B)为最早由胎盘克隆的蛋白酪氨酸磷酸酶家族的典型代表,是在体内广泛表达的胞内蛋白酪氨酸磷酸酶。在细胞中,PTP-1B与胰岛素受体等信号转导分子有着密切的联系,当其过度表达时,可以使胰岛素信号转导的部分信号分子去磷酸化,从而阻碍胰岛素信号的传导。实验研究发现,PTP-1B基因敲除的小鼠不仅胰岛素敏感性增强,对饮食诱导的肥胖有很强的抵抗作用,并且在肝脏和肌肉组织中,胰岛素诱导的受体酪氨酸磷酸化增强。因此PTP-1B在调节胰岛素信号转导过程中起着十分重要的作用。 骨骼肌是机体摄取血糖,维持血糖水平稳定,调节能量代谢的主要器官之一骨骼肌对葡萄糖的摄取占机体总葡萄糖摄取量的1/3,研究表明胰岛素介导的葡萄糖摄取,骨骼肌细胞占据80%以上,因而骨骼肌对糖的摄取和利用减少,在胰岛素抵抗的发病中起重要作用。 以往的研究中发现,乙醇摄入使雌性大鼠产下的幼鼠小脑组织中PTP-1B的活性增加。PTP-1B在各器官组织中的作用和活性具有组织差异性,长期饮酒状态下大鼠骨骼肌中PTP-1B的表达和活性是否发生变化目前尚不清楚。因此,我们在观察长期乙醇摄入对大鼠机体胰岛素敏感性影响的同时,观察大鼠骨骼肌中PTP-1B的表达及活性的变化,探讨乙醇作用下胰岛素抵抗的分子机制,为疾病的预防和治疗提供理论和实验依据。 目的: 1、建立长期饮酒动物模型,观察大鼠摄入不同剂量的乙醇后机体胰岛素敏感性的改变。 2、选择骨骼肌组织为研究对象,观察长期饮酒对其胰岛素信号传导过程中关键分子的影响,探讨乙醇影响胰岛素敏感性的可能机制。 3、观察大鼠长期摄入乙醇后骨骼肌PTP-1B表达的影响,探讨PTP-1B在乙醇影响骨骼肌胰岛素敏感性中的地位和作用。 方法: 1、动物分组及喂养:雄性Wistar大鼠60只,按体重随机分为4组,每组15只,即对照组(蒸馏水:5g·kg-1·d-1),大剂量饮酒组(乙醇量:5g·kg-1·d-1, H组),中剂量饮酒组(乙醇量:2.5g·kg-1·d-1, M组)和小剂量饮酒组(乙醇量:0.5g·kg·-1·d-1,L组);乙醇由胃管灌入,每日早9点定时灌胃,喂养时间共22周。 2、机体水平胰岛素敏感性评价:喂养期间监测大鼠体重和血糖水平;大鼠处死前,测空腹血糖、空腹血胰岛素和血脂水平,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。 3、长期乙醇摄入对经典胰岛素信号传导通路的影响:Real-time PCR检测骨骼肌PTP-1B的mRNA水平;PNPP法检测PTP-1B的活性;Western blot检测IRβ、IRS-1、Akt、MAPK、PTP-1B和GLUT4总蛋白或磷酸化水平。 结果: 1、机体水平胰岛素敏感性评价:与对照组相比,高、中、低剂量饮酒组的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)分别增高了40%(P0.01),24%(P0.05)和9%(P0.05)。 2、乙醇对骨骼肌胰岛素信号传导通路的影响: (1)与对照组比较,高、中等剂量饮酒组大鼠骨骼肌中PTP-1B的活性及蛋白表达水平均明显增加(H组均:P0.01;M组均:P0.05),低剂量饮酒组无显著性差异(L组均P0.05)。 (2)与对照组比较,高、中等剂量饮酒组大鼠骨骼肌p-IRp, IRp, p-IRS-1和IRS-1的蛋白水平明显降低。此外,各饮酒组大鼠骨骼肌p-IRβ与IRβ蛋白比值均明显降低,且有剂量依赖性(H组:p0.01;M、L组:p0.05)。p-IRS-1与IRS-1蛋白比值只在高、中剂量两组降低(H组:p0.01;M组:p0.05)比较明显,低剂量饮酒组无显著性差异(p0.05) (3)与对照组比较,高、中剂量饮酒组大鼠骨骼肌的p-Akt的蛋白水平显著降低(H组:p0.01;M组:p0.05),低剂量组与正常组相比无明显差异(p0.05)。各饮酒组大鼠骨骼肌Akt总蛋白水平无显著性差异(p0.05) (4)与对照组比较,高、中等剂量饮酒组大鼠骨骼肌的p-MAPK的蛋白水平显著降低(H组:p0.01;M组:p0.05),低剂量组与正常组相比无明显差异(p0.05)。各饮酒组大鼠骨骼肌MAPK总蛋白水平无显著性差异(p0.05) (5)与对照组比较,高、中等剂量饮酒组大鼠骨骼肌的GLUT4的蛋白水平显著降低(H组:p0.01;M组:p0.05),低剂量饮酒组的GLUT4的蛋白水平无显著性差异(p0.05) 结论: 1、长期摄入过量乙醇损害大鼠机体胰岛素的敏感性。 2、长期摄入过量乙醇上调大鼠骨骼肌PTP-1B的表达并增加其活性,这可能是乙醇诱导骨骼肌胰岛素抵抗的机制之一 3、长期摄入过量乙醇降低骨骼肌IRβ、IRS-1及GLUT4的表达,这也可能是乙醇诱导骨骼肌胰岛素抵抗的机制之一。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R587.1

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前4条
1 陈家伦;胰岛素信号转导及临床意义(上)[J];国外医学.内分泌学分册;2002年01期
2 陈家伦;胰岛素信号转导及临床意义(下)[J];国外医学.内分泌学分册;2002年02期
3 张丽娟;邹大进;;蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制胰岛素信号传导[J];上海医学;2006年10期
4 范建高,朱军,李新建,李锐,戴菲,宋晓敏,刘天舒,李锋,陈世耀;饮酒、肥胖与脂肪肝关系的流行病学调查[J];肝脏;2005年03期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 陈燕,汪恕萍;胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗(综述)[J];安徽卫生职业技术学院学报;2002年02期
2 李孝鹏;高斌;巢惠民;;非酒精性脂肪肝肝脏CT值与血脂水平相关性分析[J];安徽医药;2008年12期
3 杨义生;胰岛素抵抗:信号转导的缺陷[J];国外医学.内分泌学分册;2002年01期
4 许茂涛;周力;陈晓琴;;贵阳市特定人群非酒精性脂肪性肝病的流行病学分析[J];海南医学;2011年22期
5 温俊平,林丽香,陈刚,庄维特,李连涛,钟文亮,林苗,林庆明;2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠骨骼肌组织蛋白酪氨酸磷酸酶基因表达的改变[J];海峡预防医学杂志;2003年06期
6 崔艳君;陆珊;雷亚平;王蓬文;王容;盛树力;;脑室注射链脲佐菌素对大鼠海马神经元凋亡相关蛋白表达的影响[J];解剖学报;2007年02期
7 岳志霞;崔艳君;王蓬文;王蓉;姬志娟;盛树力;田金洲;;APP5肽类似物P165对链脲佐菌素双侧侧脑室注射大鼠海马神经元突触的保护作用[J];解剖学报;2008年02期
8 王占科,胡新勇,陈自力,汪仕良,黄强,刘振玉,柴长春,陈范昶;糖代谢障碍诊断创伤MODS与极化液临床干预应用效果评价[J];江西医学院学报;2005年02期
9 王占科;许霖水;万福生;胡扬涛;刘龙燕;;组织细胞膜胰岛素受体酪氨酸蛋白激酶活力测定方法[J];江西医学院学报;2005年06期
10 陈广祥,陈丽;脂肪组织内分泌功能与胰岛素抵抗[J];临床军医杂志;2003年01期
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张明军;运动改善视黄醇结合蛋白4(RBP4)诱导的胰岛素抵抗的机制研究[D];福建师范大学;2011年
2 马玲;三唑席夫碱、“有机爪”四羧酸铜配合物抑制PTPs研究[D];山西大学;2011年
3 尹忠平;青钱柳悬浮培养细胞三萜酸积累、分离鉴定及其降糖机制研究[D];南昌大学;2011年
4 王继旺;吸烟与胰岛素抵抗的关系及其分子机制研究[D];重庆医科大学;2004年
5 完强;乙醇对大鼠骨骼肌胰岛素敏感性的影响及机制探讨[D];山东大学;2005年
6 赵敬;胰岛素与子宫内膜癌发生的相关研究[D];天津医科大学;2006年
7 王瑞;胰岛素对5-氟尿嘧啶化疗增效作用及其机制[D];郑州大学;2006年
8 李勇刚;心肌细胞模拟缺血再灌注后胰岛素抵抗及其机制的实验研究[D];四川大学;2005年
9 周丽诺;OLETF自发性糖尿病大鼠心肌病变及其瘦素与胰岛素信号通路变化的研究[D];复旦大学;2006年
10 李学恕;蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究[D];清华大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 赵颖;高校教师主要慢性病患病率及相关危险因素研究[D];山东大学;2010年
2 陈思思;脂联素球状结构域(gAd)改善3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗的效果与机制研究[D];山西医科大学;2011年
3 霍记平;长期乙醇摄入对大鼠心血管系统和肝脏的影响以及美他多辛预防小鼠急性乙醇中毒的可行性研究[D];华中科技大学;2009年
4 林建立;2型糖尿病胰岛素治疗的优化方案及其相关因素分析[D];大连医科大学;2011年
5 袁咏;丹参素对CP大鼠胰腺分泌功能及肝细胞IR,IRS-1,Glut2表达的调节[D];天津医科大学;2002年
6 刘艳民;情志应激诱发实验性2型糖尿病及中药干预的实验研究[D];天津中医学院;2003年
7 厉平;沈阳地区糖耐量减低者胰岛素抵抗性及β细胞功能的研究[D];中国医科大学;2004年
8 杨亚超;代谢综合征患者大网膜脂肪组织中胰岛素受体底物-1、葡萄糖转运蛋白-4和抵抗素mRNA表达的研究[D];青岛大学;2003年
9 赵战朝;慢性胰腺炎大鼠肝细胞IR、IRS-1 mRNA的表达及罗格列酮的干预作用[D];天津医科大学;2004年
10 马望;胰岛素增效5-氟尿嘧啶对人结肠癌HCT-8细胞株和食管癌Eca-109细胞株的抗瘤作用[D];郑州大学;2004年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前5条
1 范建高,曾民德,陈政绩,范竹萍,沈镭,李继强,邱德凯;265例脂肪肝患者病因及其特点分析[J];上海医学;1998年02期
2 范建高;曾民德;王均溶;罗国豪;李继强;沈镭;陈世耀;;上海市4009名机关职员脂肪肝流行病学调查[J];中华肝脏病杂志;1998年01期
3 鲁晓岚,陶明,罗金燕,耿燕,赵红莉,赵平;饮酒与肝病流行病学调查[J];中华肝脏病杂志;2002年06期
4 厉有名,陈卫星,虞朝辉,乐敏,刘有恃,徐根云,季峰,李舒丹;浙江省酒精性肝病流行病学调查概况[J];中华肝脏病杂志;2003年11期
5 范建高;第二讲 非酒精性脂肪肝的临床流行病学研究[J];中华消化杂志;2002年02期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 高宇;宋光耀;;骨骼肌脂肪酸转位酶FAT/CD36与胰岛素抵抗[J];中国老年学杂志;2008年14期
2 潘作东;卢雁;何冰;张咏言;韩萍;;大鼠游离脂肪酸的异常蓄积导致骨骼肌胰岛素抵抗机制的研究[J];中国老年学杂志;2008年10期
3 李春艳;;氧化应激、骨骼肌胰岛素抵抗与抗氧化剂干预[J];生命的化学;2009年06期
4 姜兆顺;赵建芹;刘元涛;;脂肪因子与骨骼肌胰岛素抵抗研究进展[J];山东医药;2010年17期
5 张蓉;朱榕峰;徐俊;周丽斌;张迪;杨键;杨颖;陈名道;;大黄素改善脂多糖引起的胰岛素抵抗机制研究[J];上海中医药杂志;2010年08期
6 高宇;宋光耀;;骨骼肌脂肪酸代谢与胰岛素抵抗[J];中国老年学杂志;2009年03期
7 王慧霞;丁西来;王德芬;;妊娠期糖尿病与胰岛素受体底物-1[J];山西医药杂志;2009年05期
8 侯士方;孟馨;相泓冰;王涤非;;胰岛素抵抗骨骼肌细胞中P-Ser473PKB及糖原合成酶-3表达[J];山西医药杂志;2011年01期
9 侯士方;孟馨;相泓冰;王涤非;;蛋白激酶C对胰岛素抵抗骨骼肌细胞的影响[J];中国组织化学与细胞化学杂志;2011年03期
10 毕会民,欧阳静萍,邓向群,陈小琳,张妍,宋春宇;胰岛素抵抗大鼠骨骼肌中蛋白激酶B表达及葡萄糖转运蛋白4转位的改变[J];中华糖尿病杂志;2005年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 臧丽;;LRP16基因对C2-C12骨骼肌细胞胰岛素抵抗的影响及机制研究[A];中华医学会第十次全国内分泌学学术会议论文汇编[C];2011年
2 吴敏;陈金锭;王旭;刘沈林;郭慧芳;;糖克宁对NIDDM患者胰岛素敏感性的影响[A];糖尿病(消渴病)中医诊治荟萃——全国第五次中医糖尿病学术大会论文集[C];1999年
3 郝丽萍;曲巍;赵立娜;孙秀发;;酒精对原代培养大鼠骨骼肌细胞葡萄糖摄取及胰岛素信号转导分子的影响[A];第四届第二次中国毒理学会食品毒理学专业委员会与营养食品所毒理室联合召开学术会议论文集[C];2008年
4 朱烈烈;李永领;林露阳;张荣;陈大庆;;重型颅脑创伤大鼠模型外周组织β-arrestin-2 mRNA与胰岛素抵抗[A];2009年浙江省急诊医学学术年会论文汇编[C];2009年
5 吕圭源;刘赛月;;中药抗胰岛素抵抗研究进展[A];浙江省2005年中药学术年会论文集[C];2005年
6 武文慧;;糖尿病胰岛素抵抗的中医药临床研究进展[A];第七次全国中医糖尿病学术大会论文汇编[C];2003年
7 尹丙姣;;跨膜型和分泌型TNF-α在脂肪细胞胰岛素抵抗中的作用[A];第六届全国免疫学学术大会论文集[C];2008年
8 汪春英;韩洁;;代谢综合症和胰岛素抵抗的围术期治疗[A];2008年第七次华东六省一市麻醉学学术会议暨浙江省麻醉学术年会论文汇编(上册)[C];2008年
9 刘晶;宋光耀;高宇;;葛根素对胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性的影响[A];中华医学会第八次全国老年医学学术会议论文汇编[C];2007年
10 王智明;;从2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的分子病因学再谈中医“从肝论治”消渴(糖尿病)[A];第十二届全国中医糖尿病大会论文汇编[C];2010年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 张家庆 (教授);适度锻炼身体改善胰岛素抵抗[N];上海中医药报;2003年
2 衣晓峰;2型糖尿病动物模型成模率逾85%[N];健康报;2005年
3 成枫;“青钱柳”可改善胰岛素抵抗[N];中国中医药报;2006年
4 赵振爱;中药可改善糖尿病胰岛素抵抗[N];中国中医药报;2007年
5 傅敏端;你知道胰岛素抵抗吗[N];家庭医生报;2008年
6 第一军医大学珠江医院内分泌科 刘宏;糖尿病和胰岛素抵抗[N];中国老年报;2003年
7 第一军医大学珠江医院内分泌科 刘宏;糖尿病和胰岛素抵抗[N];科技日报;2003年
8 副主任医师 韩咏霞;为何妊娠期妇女易发胰岛素抵抗[N];保健时报;2006年
9 刘士敬刘红虹;肝源性糖尿病患者宜早用胰岛素[N];家庭医生报;2007年
10 湘雅二医院 陈化;胰岛素抵抗:糖尿病、心血管疾病的重要危险因素[N];大众卫生报;2002年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 朱伟;摄食抑制因子NUCB2/Nesfatin-1对机体胰岛素敏感性的影响[D];重庆医科大学;2011年
2 高丽;长期饮酒增加大鼠胰岛素抵抗和骨骼肌蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的研究[D];山东大学;2011年
3 张梁;针刺对胰岛素抵抗模型大鼠干预的信号转导机制研究[D];广州中医药大学;2010年
4 刘晓梅;宫内发育迟缓大鼠发生胰岛素抵抗及机制的研究[D];中国医科大学;2007年
5 完强;乙醇对大鼠骨骼肌胰岛素敏感性的影响及机制探讨[D];山东大学;2005年
6 李宏亮;代谢综合征内皮细胞胰岛素抵抗分子机理研究[D];四川大学;2005年
7 张颖;西洋参茎叶总皂苷对冠心病胰岛素敏感性影响及其作用机制研究[D];中国中医科学院;2006年
8 王文汇;血管紧张素Ⅱ受体与骨骼肌微循环胰岛素抵抗[D];山东大学;2012年
9 李全民;1.胰岛素抵抗大鼠G-6-Pase、GK、UCPs基因表达和干预研究 2.PPARα基因变异与2型糖尿病家系血脂的关系[D];重庆医科大学;2003年
10 李爱民;人参健心胶囊治疗冠心病胰岛素抵抗临床及实验研究[D];山东中医药大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李梅;针刺调节胰岛素抵抗模型大鼠IRS-1、IRS-2和GLUT4的实验研究[D];广州中医药大学;2011年
2 赵增宇;红活麻总黄酮的制备及防治T2DM-IR作用研究[D];华中科技大学;2009年
3 王蕊;复方丹参饮对胰岛素抵抗型大鼠血管内皮细胞NO、ET-1的影响[D];黑龙江中医药大学;2010年
4 买欢欢;中枢输注nesfatin-1重组蛋白对高脂诱导胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性及糖脂代谢的影响[D];重庆医科大学;2011年
5 张亚辉;大黄素对非酒精性脂肪肝大鼠胰岛素抵抗及瘦素作用的实验研究[D];中南大学;2010年
6 杜海侠;心脏瓣膜置换术围术期瘦素与胰岛素抵抗[D];福建医科大学;2010年
7 赵静;栀子豉汤改善Ⅱ型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的机制研究[D];河北医科大学;2010年
8 王芳;多囊卵巢综合征患者血清apelin水平变化及相关因素分析[D];山东大学;2010年
9 魏波;核因子κB与妊娠糖尿病大鼠子宫内膜胰岛素抵抗关系的研究[D];第四军医大学;2010年
10 熊晓峰;婴幼儿择期手术围手术期胰岛素抵抗及干预措施的初步评价[D];四川大学;2005年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026