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《山东大学》 2011年
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全球人群肾素—血管紧张素—醛固酮通路内关键基因的空间遗传学研究

李骁  
【摘要】:1962年Neel提出了“节俭基因”假说并于1982年进行了修正,该假说认为引发糖尿病的易感基因有一定遗传优势,并能使具有这种遗传基因的个体产生某些生存优势,即“节俭基因”可以使人类在进食期间尽量储备能量,以备饥饿期间消耗,而在饥荒年代又能够尽可能减少能量消耗的基因。具有这种基因的人群具有相对的生存优势,即可以通过饱餐期或营养丰盛期尽量将多余的能量以脂肪的形式储备起来,为饥荒期提供能量供应,抵抗食物短缺。但随着社会经济迅速发展,在原来经常出现食物短缺的地区,食物突然可以长期稳定丰富供应后,人们在开始接受高热量食物同时摆脱了繁重的体力劳动,采用少动的生活方式,节俭基因作用就从有益于人类变成了人类的负担,促使了肥胖及Ⅱ型糖尿病的发生率显著增加。 然而,节俭基因不应仅包括能量代谢相关基因,水盐代谢等相关基因只要受到特定选择压力的影响均可成为节俭基因。本研究基于水盐代谢通路肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的几个关键基因,提出如下假设:“人类走出非洲前,为适应干旱高温环境在RAAS通路中存在优势基因,走出非洲后,离开干旱高温环境,优势基因将成为劣势基因(节俭基因学说),带有该基因的人将处于生存劣势,部分被淘汰。因此,相关基因突变频率应以非洲为中心沿人类迁移路线呈明显的地理遗传梯度分布,世界人群的RAAS通路关键基因突变频率的地理遗传梯度应与全球气候变化梯度存在空间依赖性”。 基于上述假设,本研究在空间遗传学、空间统计学和空间生态学的框架内,应用探索性和验证性因子分析提取全球气候地理因素的潜变量因子,在此基础上进行了气候因子和等位基因基因频率的空间自相关分析、空间克里格插值分析、空间叠加分析、多元线性回归分析以及地理权重回归分析,以此探索“基因节俭学说”的进化生态学证据。 研究结果如下: 1.全球地理气候指标可提取2个潜变量因子:温度因子,支配着年均平均大气气温(标准化因子载荷0.95),温度气候带(标准化因子载荷0.96)和地理纬度带(标准化因子载荷0.94)这三个变量,温度因子得分越高,表示温度越高;湿度因子,支配着年均降雨量(标准化因子载荷0.84)和地理气候带(标准化因子载荷0.83)这两个变量,湿度因子得分越高,表示湿度越大。 2.空间自相关分析显示,温度因子、湿度因子、ACE D等位基因、AGT 235T等位基因和AT1RC等位基因的空间自相关系数分别为0.61、0.33、0.59、0.57和0.7,且均有统计学意义,气候潜在因子和肾素-血管紧张素-醛固酮系统关键基因基因频率具有空间正相关关系。 3.ACE D等位基因、AGT 235T等位基因、AT1R C等位基因、温度因子和湿度因子均存在二阶趋势,分析比较平均误差、均方根误差、标准平均值、标准化平均误差和标准化均方根误差,分别选取Spherical模型作为ACE D等位基因、温度因子和湿度因子、Gaussian模型作为AGT 235T等位基因、AT1R C等位基因的半方差函数进行空间克里格插值分析。 4.气候潜在因子(温度因子和湿度因子)与肾素-血管紧张素-醛固酮通路内关键基因突变位点基因频率之间的全局回归模型表明,温度因子、湿度因子与ACE基因D等位基因基因频率、AGT基因235T等位基因基因频率、AT1R基因C等位基因基因频率有关,并且温度因子、湿度因子分别正向和负向影响着D等位基因基因频率;温度因子、湿度因子均正向影响着235T等位基因基因频率;温度因子、湿度因子均负向影响着C等位基因基因频率。 5.气候潜在因子(温度因子和湿度因子)与肾素-血管紧张素-醛固酮通路内关键基因突变位点基因频率之间的局域回归模型表明,温度越高,D等位基因地理权重回归模型的温度因子系数越大,即温度越高,D等位基因基因频率越高;湿度越大,D等位基因地理权重回归模型的湿度因子系数越小,即湿度越大,D等位基因基因频率越低。并且,温度因子与ACE基因D等位基因的这种空间依赖关系与人类走出非洲的迁移路线之间也呈现出明显的空间依赖关系。 结论: 1.全球地理气候指标可提取2个潜变量因子:温度因子,支配着年均平均大气气温,温度气候带和地理纬度带这三个变量,温度因子得分越高,表示温度越高;湿度因子,支配着年均降雨量和地理气候带这两个变量,湿度因子得分越高,表示湿度越大。通过因子分析,避免了后续回归分析中存在的多重共线性问题。 2.ACE基因D等位基因的地理遗传梯度以非洲为中心沿人类迁移路线呈现明显的地理遗传梯度分布。 3.综合气候潜在因子对ACE基因D等位基因的空间依赖关系呈现出明显的空间结构性和空间异质性特征,且这种空间依赖关系与人类走出非洲的迁移路线基本吻合。表明其受到气候因素的自然选择作用。 4.通过本研究证明了ACE基因D等位基因是一个“节俭”基因,这为“节俭”学说提供了新的进化生态学证据。 创新点: (1)扩展了“节俭”基因概念,认为与水钠平衡调节有关的基因也应该作为节俭基因的很好的候选者。这为从非能量代谢途径证明“节俭”基因的存在提供了新思路。 (2)采用空间遗传学新方法,证明了ACE基因D等位基因是一个“节俭”基因,这为“节俭”基因学说提供了新的进化生态学证据。 (3)将空间遗传学、空间统计学、空间流行病学、进化生态学和气候学等学科的理论方法交叉融合,为探索“节俭”基因提供了新的进化生态学分析方法。 不足之处: 对于AGT基因和ATIR基因的研究,因其样本含量不足和样本点空间分布不均匀,尚未发现AGT基因和ATIR基因能够作为“节俭”基因的进化生态学证据。进一步的研究尚需继续搜集数据并优化分布格局,以证明二者是否为“节俭”基因。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R394

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