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《山东大学》 2011年
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载VEGF高分子缓释微粒促进心肌梗死兔血管新生的实验研究

朱梅  
【摘要】:第一部分载VEGF高分子缓释微粒的制备及其特性检测 目的: 1.制备包裹血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的乳酸/羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA)高分子缓释微粒。 2.检测该高分子缓释微粒的基本物理特性及体外释药特性,观察其在体内外超声显影效果。 方法: 1.应用双乳剂挥发法和冷冻干燥技术,将可体内生物降解的高分子聚合物乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)对VEGF进行包裹,制备包裹VEGF的PLGA高分子缓释微粒。 2.采用倒置光学显微镜及扫描电镜对VEGF-PLGA高分子缓释微粒进行形态学观察并分析粒径大小;ELISA酶联免疫吸附法检测该高分子缓释微粒的载药量、包封率及其体外释药特性;应用彩色多普勒超声诊断仪观察其在体内外超声显影。 结果: 1.成功制备了VEGF-PLGA高分子缓释微粒,得到稳定且较高的包封率及载药量。 2.所制备的VEGF-PLGA缓释微粒光镜下形态规则,呈球形,大小均匀,分散度好;电镜下形态圆整,表面光滑;制得微粒平均粒径2.0μm;平均包封率82.7%,平均载药量5.97%;缓释微粒在最初6h体外释药约10%,30天药物缓释约75%;高分子微粒在高机械指数二次谐波超声下体内外均可显影。 结论: 应用双乳剂挥发法和冷冻干燥技术制备包裹VEGF高分子缓释微粒,包封率及载药量高,长效缓释作用明显,无毒性,符合理想药物载体的基本要求,为治疗性血管新生及建立微循环血管床提供了一种新型的药物剂型。同时,其在超声下具有一定的显影效果。 第二部分载血管内皮生长因子PLGA高分子缓释微粒治疗兔急性心肌梗死 目的: 观察载血管内皮生长因子PLGA高分子缓释微粒对新西兰大白兔急性心肌梗死后血管新生及微循环血管床重建的治疗作用。 方法: 取30只新西兰大白兔建立急性心肌梗死模型,将制备成功的心肌梗死模型兔随机分为4组进行处理,即①VEGF-PLGA组,②VEGF组,③PLGA组,④空白对照组。建模成功后第5天,经心肌注射药物。①组注射VEGF-PLGA悬液,②组注射VEGF蛋白溶液,③组注射PLGA悬液,④组注射等量生理盐水。 于治疗前及治疗后4周,分别应用超声心动图测量左室舒张末期内径及收缩末期内径,评价左室功能。 治疗后4周处死心梗模型兔取材,采用免疫组化法检测心肌组织CD34的表达,并在显微镜下计数心肌内新生微血管密度(microvessel density,MVD),免疫组化法检测血管生成素1(angiopoietin-1,Ang-1)的表达。采用ELISA及Western blot法检测心肌组织内VEGF蛋白表达情况。 结果:超声心动图显示治疗后①组左心室收缩末期内径低于其余各组(P0.01),射血分数高于其余各组(P0.01)。免疫组化结果显示①组心肌组织中有大量CD34表达,新生血管最多,MVD计数为43.50±2.89个/高倍镜视野,明显高于其余各组(P0.05);①组心肌组织中大量Ang-l表达,明显高于其余各组。ELISA检测结果显示①组心肌组织中VEGF蛋白表达量为122.92±2.59ng/g,明显高于其余各组(P0.05)。Western blot结果显示①组可见一大小约45KD的蛋白质条带,其余各组可见同样大小弱的蛋白质条带。 结论:VEGF-PLGA高分子缓释微粒可以长期持续释放出有活性的VEGF蛋白,在治疗性血管新生过程中发挥重要作用,有效促进急性心肌梗死后兔新生血管形成及微循环重建,改善心肌梗死兔心功能,为缺血性心脏病的临床治疗提供一种新途径。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R542.22

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