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《山东大学》 2012年
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EGFR基因多态性与肺腺癌胸膜转移的相关性及特罗凯在肺腺癌胸膜转移性胸腔积液中的应用

郭海生  
【摘要】:第一部分EGFR基因多态性与肺腺癌胸膜转移的相关性 背景与目的:进展期肺癌,尤其是中晚期肺腺癌,经常发生胸膜转移,甚至导致恶性胸腔积液的出现。迄今为止,肺癌发生胸膜转移的机制不是很清楚,有关肺癌发生胸膜转移的分子机制鲜有报道。以前的研究结果表明,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)信号系统控制着多种细胞的增殖、分化、侵袭和转移等生物学行为,EGFR的异常过度表达在多种肿瘤的发生、发展、转移及预后等方面起着至关重要的作用。研究进一步表明,EGFR的表达与EGFR基因的多态性、突变、基因扩增甚至种族等因素密切相关。为探讨EGFR基因多态性对肺腺癌胸膜转移的影响,揭示EGFR的表达与EGFR基因多态性之间的相关性,进一步揭示EGFR基因多态性与肺腺癌胸膜转移的内在联系,设计并开展了本项研究。 方法:选取424名无胸膜转移的Ⅳ期肺腺癌患者和432名肺腺癌并胸膜转移患者作为研究对象,同时收集每例患者外周静脉血及肺腺癌组织(外科手术切除或经纤维支气管镜钳取),经外周静脉血DNA提取及聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR),应用毛细管电泳(Capilary Electrophoresis, CE)和DNA测序分析方法,检测表皮生长因子受体内含子1简单重复序列(CA-SSR1)基因多态性分布;应用PCR技术和直接测序方法检测EGFR基因-216G/T和R497K基因多态性分布;应用免疫组化法和实时荧光定量PCR法(Real-time polymerase chain reaction,RT-PCR)分别从蛋白水平和mRNA水平探讨EGFR基因CA-SSR1、-216G/T和R497K不同多态性基因型相应患者肺腺癌组织及外周静脉血中EGFR的不同表达。 结果:1.两组之间CA-SSR1、-216G/T和R497K在基因型和等位基因分布频率方面有显著性差异:与长CA重复序列、Lys等位基因和-216G等位基因相比,短CA重复序列、Arg等位基因和-216T等位基因具有更高的胸膜转移风险。2.短CA重复序列、-216T/T和-216G/T以及Arg/Arg基因型患者比长CA重复、-216G/G、Arg/Lys以及Lys/Lys基因型患者有着更高的EGFR表达。 结论:1EGFR表达与EGFR基因CA-SSR1、-216G/T和R497K多态性密切相关。2. EGFR基因CA-SSR1、-216G/T和R497K多态性是肺腺癌发生胸膜转移的高风险因子,该风险因素可能与EGFR基因CA-SSR1、-216G/T和R497K多态性影响EGFR表达密切相关。 第二部分特罗凯在治疗肺腺癌胸膜转移性胸腔积液中的应用 背景与目的:肺癌一旦发生胸膜转移,甚至伴有恶性胸腔积液的形成,按2009年IASLC(国际肺癌研究协会)肺癌TNM分期标准,标志着病变已经进展至第Ⅳ期,治疗上已基本失去外科手术指征,且大多数患者因一般状况及耐受性差等原因,一线化疗大多不能正常进行,而其他治疗措施疗效也均不理想。近年来,生物分子靶向治疗的基础及临床研究蓬勃发展,其中以EGFR为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(易瑞沙,Iressa)和厄洛替尼(特罗凯,Tarceva)以及以抑制肿瘤血管生成为靶点的药物如贝伐单抗(Avastin)等靶向治疗,成为目前晚期肺癌尤其是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的热点。研究结果表明,EGFR基因突变与NSCLC病人对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性密切相关。与酪氨酸激酶抑制剂敏感性相关的EGFR基因突变,大多发生在EGFR基因编码酪氨酸激酶区的18-21号外显子。既往研究结果显示,EGFR基因酪氨酸激酶区的18-21号外显子基因突变,除极个别突变,如外显子19的D761Y及外显子20的T790M为原始耐药(具体机制不详)突变外,其余突变类型患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂反应良好,而该区无突变患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂反应差。为揭示肺腺癌胸膜转移患者EGFR基因突变以及EGFR基因突变与特罗凯治疗肺腺癌胸膜转移性胸腔积液疗效之间的相关性,寻找治疗肺癌胸膜转移性胸腔积液更加有效的治疗措施,我们设计并开展了此项研究。 方法:选取128例肺腺癌并胸膜转移性胸腔积液患者作为研究对象。每例患者,首先经电视胸腔镜检查,获取胸膜病变组织,继之在电视胸腔镜直视下充分吸引清除胸腔积液,行滑石粉胸膜闭锁术,术后给予胸膜腔内置管,安返病房后,连接简易负压吸引装置,行胸膜腔负压吸引及闭式引流。对于病理检查确诊为肺腺癌并胸膜转移患者,在征得患者或其家属同意后,给予特罗凯口服(150mg/d)行靶向治疗。留取的部分胸膜活检组织,经组织DNA提取、EGFR基因突变检测等相关研究方法,首先确定EGFR基因突变与否,根据EGFR基因突变检测结果,将纳入本研究的观察对象分为基因突变组和非突变组,结合临床资料及胸部CT等辅助检查,探讨EGFR基因突变与特罗凯临床疗效之间的相关性。 结果:胸膜转移组织中EGFR基因突变检出率高于以前报道的手术切除标本、血浆标本、胸腔积液等标本中EGFR基因突变检出率;治疗4周后,基因突变组和非突变组在平均拔管时间、胸腔积液引流量、Karnofsky评分及形成包裹性积液等方面有显著性差异(P0.01),在基因突变组,形成中度胸膜肥厚患者数明显高于非突变组(P0.01),而重度胸膜肥厚患者数明显低于非突变组(P0.05);CEA和TPA改善方面,两组之间有显著性差异(P0.05)。中位综合生存时间,基因突变组明显高于非突变组。 结论:1.经电视胸腔镜获取的肺腺癌胸膜转移组织中EGFR基因突变检出率高,采取本方法检测患者EGFR基因突变,假阴性率低,较外科手术切除的肺腺癌组织标本、外周血及胸腔积液等标本,结果更为准确可靠。2.特罗凯治疗肺腺癌转移性胸腔积液的临床疗效与患者的EGFR基因突变密切相关,EGFR基因突变检测可作为特罗凯治疗恶性胸腔积液的应用与否的决定性指标。3.胸膜腔闭锁术结合胸膜腔负压吸引闭式引流联合特罗凯综合治疗肺腺癌胸膜转移性胸腔积液,是目前较为理想、实用的治疗措施,可广泛应用于临床恶性胸腔积液的治疗
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R734.2

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【共引文献】
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