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《山东大学》 2012年
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药物临床试验质量管理评价研究

王白璐  
【摘要】:药物临床试验是新药研发过程的重要一环,经过临床前研究开发出的新药通过首次在人体中开展一定规模的临床试验,收集新药的安全性和有效性方面的信息,为新药的审评和批准上市提供重要的依据。提高药物临床试验的质量管理,保证临床试验数据和结果的完整、准确、真实、可靠,并保护受试者的权益是药物临床试验的核心准则。International Conference Harmonization-Good Clinical Practice(ICH-GCP)和我国《药物临床试验质量管理规范》中也对临床试验质量管理提出了明确的要求。随着药物研发的全球化趋势和格局的逐渐形成,近年来全球同步开展临床试验的数量迅速增长。在这种趋势的推动下,中国的临床试验发展很快,越来越多的国际多中心临床试验在中国开展,这也对药物临床试验的质量管理提出了更高的要求。但是,目前我国在临床试验质量管理评价方面,尚无统一的评价指标体系,也没有针对我国临床试验质量管理进行评价的方法,对如何正确评价临床试验质量管理知之甚少。本研究在分析我国临床试验质量管理现状的基础上,对药物临床试验质量管理的评价指标进行探讨,构建适合我国临床试验特点的质量管理评价指标体系,并采用综合评分法构建药物临床试验质量管理的综合评价模型。最后,对10项药物临床试验进行实证研究,验证综合评分法是构建评价模型的可靠方法。 本论文首先综述了国内外药物临床试验质量管理和质量评价的发展概况,介绍了国内外药物临床试验、药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice, GCP)、药物临床试验质量评价的发展。 然后,本研究通过问卷调查、访谈的方式向药物临床试验机构管理人员、临床试验研究者、临床试验监查员就药物临床试验质量管理的现状进行调查,共发放问卷279份。根据问卷得到的数据,应用SPSS16.0软件中主成分分析的方法分析了我国临床试验质量管理的现状,指出影响我国药物临床试验质量管理的因素主要集中于质量管理模式、人力资源、药物管理、硬件配置、管理效果这五大公共因子。还通过用SPSS16.0软件中单因素方差分析的方法,对比了我国东、中、西部地区在药物临床试验质量管理水平上的差异。其结果标明,共有11个指标的地区差异具有统计学显著意义,其差异主要其中在人力资源、质量管理模式和药物管理这三个方面。 在此基础上,本研究采用文献研究法、深度访谈法、问卷调查法、专家咨询法以及系统分析法,从结构、过程和结果三个维度构建药物临床试验质量管理评价指标体系。首先,利用所编制的临床试验质量管理评价指标体系的初稿对随机抽取的两项药物临床试验进行预调查,得到信度评价的结果:克朗巴哈α系数为0.987,分半信度为0.924。由此看出,评价指标体系显示了良好的内部一致性。 然后,对所编制的临床试验质量管理评价指标体系的初稿进行了两轮专家咨询,第一轮咨询共发出问卷40份,收回38份,回收率为95.0%,其中有效问卷38份,有效率为100%;第二轮共发出问卷40份,收回40份,回收率为100%,其中有效问卷40份,有效率为100%。两轮专家的基本构成:咨询专家涉及心血管(8人)、肿瘤(4人)、神经(4人)、妇产(4人)、风湿免疫(3人)、泌尿(2)、血液(2人)、消化(2人)、呼吸(2人)、内分泌(2人)、皮肤(1人)、老年医学(1人)、临床药理学(1人)、生物统计学(1人)、医学伦理学(1人)、卫生事业管理学(1人)、护理学(1人)等专业,工作于科研院校、医院和卫生行政管理等部门。其中正高级职称35人,副高级职称5人,具有一定的学科代表性和权威性。 本研究采用专家积极系数、变异系数和专家意见协调系数对专家咨询的可靠性进行检验,结果显示专家意见一致性较好。根据两轮专家意见的汇总,对相关指标进行了修改和完善,最后构建了药物临床试验质量管理评价指标体系。评价指标体系包括3个一级指标(分别为结构维度指标,过程维度指标,结果维度指标),20个二级指标,82个三级指标。由于第二轮专家意见的协调系数大于0.5且P值小于0.5,即全部专家对指标的评判意见达到了协调一致,所以根据第二轮专家咨询各指标的得分,计算出各指标的权重和组合权重。 然后,基于综合评分法构建了药物临床试验质量管理综合评价模型。本研究建立的综合评价模型,采用加权法计算某项临床试验的综合总得分,即各指标的得分与其组合权重乘积的总和作为最终评判结果。 根据本研究所构建的药物临床试验质量管理评价指标体系,分别运用综合评分法、加权TOPSIS法、综合指数法三种方法对所抽取的10家医院中各一项药物临床试验质量管理进行评价。10家医院中,其中2家为专科医院,8家为综合医院;3家为市级医院,7家为省级医院;5家为附属医院,5家为教学医院。每家医院分别抽取临床试验机构管理者2名、主要研究者1名、研究者4名、研究护士1名、伦理委员会委员1名、临床研究监查员1名等共10名人员,采用本研究所构建的药物临床试验质量管理评价指标体系进行问卷调查,对所抽取的某项药物临床试验作出评价。共发放调查问卷100份。最后,回收96份,回收率96%,有效问卷96份,有效率100%。 研究结果显示,对10项药物临床试验质量管理采用综合评分法进行评价得到的排序结果为:试验2,试验3,试验7,试验8,试验1,试验6,试验4,试验5,试验9,试验10。其中Ⅱ、Ⅲ期临床试验各指标的平均得分为91.81,Ⅳ期各指标为89.69分,两者的差异没有显著性(P=0.606),即差异无统计学意义;国内临床试验各指标平均得分为91.02,国际多中心临床试验的各指标为92.59分,两者的差异显著(P=0.006),差异具有统计学意义;组长单位临床试验各指标的平均分为91.91,非组长单位临床试验的各指标为90.83分,两者的差异没有显著性(P=0.697),即差异无统计学意义。 将运用综合评分法与运用加权TOPSIS法、综合指数法所得到的评价结果进行相关性分析后,得到综合评分法的评价结果与加权TOPSIS法的评价结果的相关系数为0.918(P=0.000),综合评分法的评价结果与综合指数法的评价结果的相关系数为0.997(P=0.000)。由此说明,综合评分法与其他两种方法存在较强的且正的相关,即综合评分法的评价结果比较可靠。这也表明本研究基于综合评分法所建立的药物临床试验质量管理综合评价模型是可靠的。 根据上述研究结果,结合IS09001质量管理体系的标准,对临床试验质量管理模式进行探讨。同时,结合我国“重大新药创制”重大科技专项的实施,对药物临床试验质量管理的发展机遇进行展望。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R95

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