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奈韦拉平合成工艺改进

李淑敏  
【摘要】:奈韦拉平(Nevirapine)是目前用于治疗艾滋病(HIV-1)的一种非核苷类逆转录酶抑制剂,具有疗效显著,不良反应小等优点。 本论文对抗艾滋病药物进行了综述,并对鸡尾酒法治疗艾滋病常用药物奈韦拉平的合成方法进行了综述,在此基础上,为了开拓新的具有工业化生产价值的合成方法,根据工业化基本要求,本课题设计了国内研究较少的合成路线:以氰乙酰胺与乙酰乙酸乙酯为原料,经环合、氯化、水解、Hofmann降解得到关键中间体2,6-二氯-4-甲基-3-氨基吡啶,直接与2-氯烟酰氯、环丙胺缩合,在氢化钠催化下环合,氢化得到奈韦拉平。该合成路线主要从以下四个方面对已报道的合成方法进行优化:(1)减少了氢解去氯然后再选择性氯化的繁琐;(2)文献报道,氯化一步需要在高压釜中进行,设备要求高,存在很大的危险,改为加入吡啶及N,N一甲基苯胺为傅酸剂,实现了常压下进行,并且降低了反应温度(115-120℃,文献报道130℃);(3)双环物与环丙胺在二甲苯溶剂中加热到120℃,反应48小时得环丙物,时间长、温度稍高,改为甲苯溶剂,反应温度105-110℃,反应24小时即得环丙物;(4)奈韦拉平的精制中,以DMF与乙醇代替了文献报道的异丙醇进行重结晶,减少了溶剂量,而且结晶收率高。整个合成路线没有使用剧毒或污染严重的试剂,中间体的后处理简单,最终产品的精制简便易行。 各步产品经熔点法进行了确证,关键中间体2,6-二氯-4-甲基-3-氨基吡啶以1H-NMR的方法进行了结构确证,奈韦拉平以IR、UV、1H-NMR等方法证明了结构的正确。 对奈韦拉平进行了质量研究,对照品、样品分别进行了UV、IR对照分析,结果表明,样品与对照品结构一致。 对奈韦拉平进行了三批实验验证,实验结果表明,收率、质量稳定,为工业化生产提供了一定的基础数据。


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