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《山东大学》 2012年
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黄芩苷对ApoE~(-/-)小鼠SIRT1表达的影响

顾琼琼  
【摘要】:背景:动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是心血管系统中最常见的疾病,严重危害人类的健康,特别是发生在心脑等重要器官,可引起缺血性改变。AS的发病机制较复杂。近年大量的研究发现,AS是一种慢性炎症性疾病,在AS性疾病不同的临床表现形式中,炎症参与了其发生和发展的所有环节。核因子KB(NF-K B)作为炎症反应的重要调节因子,在AS的发生发展中发挥关键作用。 SIRT1是Sirtuins去乙酰化酶家族中的一员,是沉默信息调节因子2(silence information regulator2, Sir2)的同源物,它参与了众多基因转录、能量代谢及细胞衰老,在心血管系统,SIRT1可与NF-κB、PARP-1、PGC-1、eNOS等多种靶基因或蛋白相互作用,从而对细胞生存寿命,抑制内皮细胞衰老,炎症,氧化应激,脂质代谢等方面起到重要的调节作用。一些研究已证实,SIRT1在心力衰竭、心血管衰老、高血压性心脏病、心肌炎性损伤、AS中可以发挥有益的作用。 黄芩苷(baicalin)是由黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类单体化合物,是黄芩及其制剂质量控制的主要成分。有研究报道,黄芩苷具有抗炎、抑制血管平滑肌增殖迁移、抗氧化、调节免疫等多种作用。本课题组前期研究发现,黄芩苷具有调节血脂、调节凝血-纤溶系统平衡、抗炎的作用。这些作用均说明,黄芩苷可以作为预防AS发生发展的有效药物,但其具体抗炎机制如何,AS疾病的慢性炎症状态与SIRT1的表达有何关系,黄芩苷治疗后对其表达水平有无影响,国内外少有报道。本研究拟通过利用ApoE-/-小鼠建造AS模型,明确黄芩苷的抗炎机制对AS发生发展的干预作用及其对SIRT1表达水平的影响,并进一步探讨SIRT1在AS发生发展中的作用,为天然药物在AS疾病中的防治提供新的理论依据。 目的:通过建立小鼠AS模型,给予黄芩苷干预后,测定各组动物血清血脂、炎症因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)、主动脉壁细胞内NF-κB阳性表达水平和主动脉组织中SIRT1mRNA的表达,分析AS发生发展过程中以及黄芩苷干预治疗后上述指标的变化,探索黄芩苷对SIRT1mRNA的表达的影响及其对AS的可能的干预作用机制。 方法:取雄性ApoE-/-小鼠20只,称重后随机分为2组,即AS模型组及黄芩苷治疗组,每组10只,取雄性C57BL/6小鼠10只,编为正常对照组。模型组及治疗组每日给予高脂饲料饮食,对照组给予普通饲料饮食,喂养12周后,治疗组给予黄芩苷50mg/(kg·d)灌胃,每日1次,对照组及模型组给予生理盐水灌胃,连续灌胃4周。灌胃期间可自由饮水饮食。实验结束后处死动物,用全自动生化仪检测血脂指标,用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清炎症指标,主动脉行病理切片油红O染色检测AS斑块,免疫组化方法检测主动脉壁细胞内NF-κB阳性表达水平,用RT-PCR方法检测主动脉组织中SIRT1mRNA的表达。 结果:(1)高脂饮食喂养16周,ApoE-/-小鼠可见明显的AS纤维帽形成。建模后,模型组小鼠的血浆甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及炎症因子与正常组对比升高,差别有统计学意义(P0.05)。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与正常组对比水平降低,差别有统计学意义(P0.01)。小鼠主动脉壁细胞NF-κB与正常组对比阳性表达升高,差别有统计学意义(P0.01),模型组SIRT1mRNA表达水平与正常组相比降低,差别有统计学意义(P0.05)。 (2)黄芩苷治疗后,治疗组的TC、TG、LDL-C及TNF-α水平低于模型组,差异有统计学意义(P0.05),HDL-C水平明显高于模型组(P0.01),差异有统计学意义,IL-6、hs-CRP水平显著低于模型组,差异有统计学意义(P0.01),小鼠主动脉壁细胞NF-κB阳性表达降低,差别有统计学意义(P0.01),SIRT1mRNA表达水平与模型组相比升高,差别有统计学意义(P0.01) 结论:AS的慢性炎症状态可抑制SIRT1的表达。黄芩苷治疗组较模型组小鼠动脉壁SIRT1表达水平升高,而NF-κB的阳性表达水平降低,炎症因子及TC、TG、LDL-C水平降低,提示黄芩苷可通过上调SIRT1的水平,抑制NF-κB的转录活性,从而下调炎症因子的表达,发挥其抗炎、抑制平滑肌增殖、调节血脂等抗AS作用。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R543.5

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【参考文献】
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