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《山东大学》 2012年
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葛根素纳米给药系统药动学特性及对脑缺血再灌注损伤的保护作用研究

赵丽霞  
【摘要】:葛根素(Puerarin)是一种从中药豆科植物野葛、甘葛藤根中提取的异黄酮类活性成分。研究显示,葛根素具有抗氧化、降低胆固醇、降血糖、降血压、解酒保肝等药理活性,广泛用于心脑血管疾病和糖尿病等的治疗。体内体外研究表明,葛根素可以通过对炎症反应、细胞凋亡和中性粒细胞活化等的抑制作用对脑缺血造成的组织损伤有保护作用。但是溶解度小、体内半衰期短、脑组织中浓度低、口服生物利用度低等特点限制了其临床应用。 近年来,纳米(nanoparticles, NP)载药系统被用于将药物传输入脑和改善生物利用度。聚合纳米粒作为药物载体,可以提高体内药物浓度、控制药物释放并且可以减少毒副作用,是当今研究的热点。聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒(polybutylcyanacrylate nanoparticles, PBCN)载药系统可以通过表面修饰吐温80(PS80)运载药物穿过血脑屏障(blood brain barrier, BBB),同时该载药系统还可以提高药物的口服生物利用度。 本研究以葛根素为模型药物,制备葛根素聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒(puerarin polybutylcryanoacrylate nanoparticle, PUE-PBCN),通过静脉给药小鼠药代动力学和体内组织分布研究,大鼠口服给药体内药代动力学研究,以及脑缺血再灌注大鼠模型药效学研究,从药动学和药效学角度评价PBCN作为脑靶向给药载体的优势,并对其作为口服给药载体进行初步研究。 选用乳化聚合法制备PUE-PBCN,在单因素考察的基础上,采用正交设计优化、筛选最佳处方和制备工艺,制备的工艺参数为:pH2, PUE0.3%(w/v), BCA0.6%(v/v), F68/Dex70(0.5%/0.5%, v/v),乳化温度25℃,搅拌速度400r/min,搅拌时间4h。依据优化处方制备的PUE-PBCN制剂的外观为白色带乳光胶体溶液,电镜下观察呈圆形,无粘连,平均包封率为48.75%,平均载药量为15.02%,粒径分布范围较窄,平均粒径159.4nm, zeta电位-15mV。对PUE-PBCN进行差示扫描量热法、红外光谱和X-射线衍射分析,发现制成纳米粒后PUE已被PBCN包裹或吸附,不再以晶体结构存在,而是以非晶态存在。利用透析法考察了PUE-PBCN的体外释药行为,结果表明体外释药符合双相动力学过程,前期药物快速释放,后期缓慢释放,与葛根素对照溶液相比,PUE-PBCN具有显著的缓释作用。稳定性考察实验显示PUE-PBCN4℃条件下保存较为稳定。 小鼠体内PUE-PBCN的药代动力学和组织分布研究表明,小鼠尾静脉注射PUE-PBCN (10mg/kg)与相同剂量PUE注射液相比,药代动力学显著改变,药物体内滞留时间增加,血药浓度升高,AUC为后者的1.53倍。同时药物在各组织中的MRT显著增加,各组织AUC均较PUE注射液组增大,特别是脑组织AUC为PUE原药组的2.63倍;大鼠口服PUE-PBCN与PUE混悬液后体内药代动力学过程研究表明,与混悬液相比PBCN能够显著提高PUE的生物利用度,相对生物利用度为556.33%。 以神经功能学评分、实验动物体重、脑含水量、脑梗死体积百分率、脑组织病理形念学变化及氧化应激为主要评价指标,从药效学方面观察了PUE-PBCN静脉注射给药对脑缺血再灌注损伤的保护作用。实验结果显示:假手术组大鼠无明显神经功能缺损症状,体重减轻最小,左右脑含水量相似,脑梗塞面积最小,脑组织病理组织学观察正常,脑组织和血清SOD活性均为各组中最高;模型组大鼠较假手术组观察到明显的神经功能缺陷,体重减轻最大,右侧缺血大脑的脑含水量显著高于左侧正常大脑,梗塞面积显著增大,病理组织学检查显示脑组织病变侧海马回及齿状回组织结构均消失,间质大面积高度水肿,脑组织和血清SOD活性显著最低,MDA含量增高;PUE及PUE-PBCN组均能够改善大鼠各项评价指标,其中PUE-PBCN组与同剂量PUE溶液组相比,药理活性显著提高。 本研究结果证实了PBCN有助于PUE透过血脑屏障,显著增加PUE在脑组织的分布,改善PUE在胃肠道的吸收,提高了相对生物利用度,增强了PUE对局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。本课题研究为探讨和总结葛根素脑靶向给药系统提供了实验依据,为缺血性脑卒中治疗探索新思路和新方法。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R965

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【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 陈沪生,王培仁,邵建华;葛根素的降压效果及机理的研究[J];山东大学学报(医学版);1987年03期
2 吴艳,万华印;葛根素抗培养脑细胞缺氧-再给氧损伤作用[J];中国药理学通报;2003年12期
3 张晋;刘少杰;郑利强;李干佐;;表面活性剂在药物制剂中的应用及其与药物分子之间的相互作用[J];山东大学学报(理学版);2006年04期
4 炎彬,孙虹,何希辉,赵玉男,王雪莉,杜力军;葛根黄酮及其葛根素在正常和脑缺血再灌大鼠体内药动学比较[J];中国药学杂志;2004年03期
5 黄兆铨!杭州310006,叶武!杭州310006,陈申杰!杭州310006,毛威!杭州310006,秦南屏!杭州310006;葛根素对高血压患者血浆内皮素和一氧化氮的影响[J];中国现代应用药学;1999年03期
6 叶龙彬,奚涛,陈峰,王瑜;丹参酮ⅡA对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用[J];中国药科大学学报;2004年03期
7 孙丽莎,杨露春,程佩兰;达纳康对鼠脑缺血-再灌注后ICAM-1的影响[J];天津医药;2002年03期
8 蔡竖平,桂秋萍,韩志涛,罗平,王鲁宁;脑缺血-再灌注后海马迟发性神经元死亡的实验研究[J];军医进修学院学报;2002年04期
9 周本宏,刘刚,罗顺德;葛根素对红细胞膜脂质过氧化损伤的防护作用[J];中国医院药学杂志;2004年08期
10 杨黎,何世银;葛根素对大鼠脑缺血再灌注后炎性细胞因子变化的影响[J];中国老年学杂志;2003年03期
中国硕士学位论文全文数据库 前3条
1 徐巍;肝靶向性大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的研究[D];山东大学;2006年
2 邹东娜;苦参碱白蛋白亚微粒给药系统的实验研究[D];山东大学;2007年
3 左金琼;热分析中活化能的求解与分析[D];南京理工大学;2006年
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 韩为;王键;;益气活血化痰方对中风患者sICAM-1的影响[J];中医药临床杂志;2006年01期
2 汤传义,姚卫霞;表面膜压与单个分子所占面积的关系[J];安庆师范学院学报(自然科学版);2003年04期
3 郝存江;蜂窝煤渣的改性及其在水溶液中的吸附特性[J];安阳师范学院学报;2001年02期
4 李宝成;郭科明;王新军;张婧;唐量;;葛根总黄酮对大强度耐力训练大鼠不同组织Na~+-K~+-ATPase活性的影响[J];北京体育大学学报;2006年10期
5 闫久,王家骥,范圣凯;葛根素注射液的临床应用及研究[J];北京中医;2000年05期
6 孙国忠,杨宇翔,蒋忠良,吴介达,陈荣三;硅藻土的比表面及其脱色机理[J];玻璃与搪瓷;1999年05期
7 王孝伟,贺师鹏,陈治宇,施栩翎,岳保珍,程铁明;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的活性测定[J];北京医科大学学报;1998年04期
8 吴锦华;变压器油介损异常的原因分析[J];变压器;1997年06期
9 邹利宏,方云,吕栓锁;阴-阳离子表面活性剂复配研究与应用[J];日用化学工业;2001年05期
10 赵剑曦;表面活性剂胶团水溶液性质的黏度研究方法[J];日用化学工业;2003年04期
中国重要会议论文全文数据库 前5条
1 孙悦;孙东;杨金文;李巧燕;吴国栋;;液态水,苯和壬基乳化剂混合物冲击压缩特性的实验研究[A];第四届全国爆炸力学实验技术学术会议论文集[C];2006年
2 路福绥;盛锋;李丽芳;;温度、浓度对黑加伦汁粘度的影响[A];'97北京国际食品加工及包装技术讨论会论文集[C];1997年
3 李文龙;张占平;齐育红;刘德良;;电气石矿物材料的特性[A];第六届中国功能材料及其应用学术会议论文集(9)[C];2007年
4 徐凤芹;张京春;陈可远;姚立芳;;芎芍胶囊防治颈动脉粥样硬化患者血管重构的临床研究[A];第八次全国中西医结合虚证与老年医学学术研讨会论文集[C];2005年
5 高首山;周英彦;李红霞;李晓奇;;关于成核速率公式的研究(Ⅱ)——液相胶粒成核速率公式及近似表达式的应用[A];第六届全国颗粒制备与处理学术会议论文集[C];2000年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 覃仁安;鹅不食草挥发油抗炎作用及机理研究[D];成都中医药大学;2001年
2 金红姝;独活及其醇提物延缓脑老化机制的实验研究[D];辽宁中医学院;2001年
3 王淑娟;补益脾胃法对脾虚老龄大鼠海马神经元PKC活性与bc1-2和bax蛋白表达及超微结构的影响[D];辽宁中医学院;2002年
4 刘桂荣;理脾调脂胶囊治疗单纯性血脂失调症的研究[D];山东中医药大学;2002年
5 孙悦;几种介质中的原子、分子相互作用及物理特性[D];四川大学;2002年
6 陈二丁;可渗透性微细水泥体系防砂技术研究[D];西南石油学院;2002年
7 徐凤芹;芎芍胶囊防治动脉粥样硬化血管重构的临床与实验研究[D];山东中医药大学;2003年
8 张若松;三七总皂甙、川芎嗪抑制病毒性心肌炎小鼠钙超载的机制研究[D];浙江大学;2003年
9 崔学民;乳胶体系水基流延工艺及其叠层制备陶瓷材料的研究[D];中国建筑材料科学研究院;2003年
10 王彦;液-固界面的吸附及溶菌酶在液相色谱中复性的应用研究[D];西北大学;2002年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 何清;中药有效成分含量测定方法的研究[D];陕西师范大学;2000年
2 牛福生;提纯制备高纯石英砂的试验研究[D];昆明理工大学;2001年
3 弥海晨;沥青乳化剂及其应用技术研究[D];长安大学;2001年
4 许杰;益肾舒心丸改善冠心病左室舒张功能障碍的临床研究[D];山东中医药大学;2001年
5 杨迎欣;双氢杨梅树皮素对离体兔胸主动脉条钙通道阻滞作用的研究[D];湖南中医学院;2001年
6 赵小娟;用细胞膜色谱法筛选淫羊藿根的有效成分[D];西北大学;2001年
7 夏彬;电渗透脱水在食品加工中的应用研究[D];中国农业大学;2001年
8 林锦标;血压平治疗高血压病的作用机制研究[D];南京中医药大学;2001年
9 王晋;溶胶—凝胶法制备纳米钛酸锶材料及双功能器件[D];西北大学;2002年
10 焦杨;YLS在心血管系统的药效学研究[D];广西医科大学;2002年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张毅;HPLC法测定苦参中苦参碱的含量[J];安徽医药;2004年02期
2 林屹;慢性乙型病毒性肝炎的中医药治疗近况[J];安徽中医学院学报;2004年01期
3 兰泓,吕有勇;大蒜素对人胃癌细胞BGC823 cyclin D1和p27~(Kip1)表达的影响[J];癌症;2003年12期
4 司维柯,肖桃元,康格非;苦参碱对人肝癌细胞HepG_2的细胞形态影响和相关增殖因素的变化[J];第三军医大学学报;2000年06期
5 张燕军,夏天,赵建斌;苦参碱对SMMC-7721细胞系的诱导分化作用[J];第四军医大学学报;1998年03期
6 陈峰,罗厚蔚;丹参酮Ⅱ_A疏水相互作用的电镜观察[J];电子显微学报;2003年01期
7 陈剑锋,郭养浩,石贤爱,孟春;不同提取方法的中药解酒剂防治酒精中毒的药效学研究[J];福州大学学报(自然科学版);2000年05期
8 吴万国,阮玉忠;X射线衍射无标定量相分析法的研讨[J];福州大学学报(自然科学版);1997年03期
9 李旭;慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展[J];实用肝脏病杂志;2005年02期
10 吴雁,王亦农,马建标;水溶性壳聚糖降血脂作用的化学机理(Ⅰ)──水溶性壳聚糖及其衍生物对胆酸盐的结合能力研究[J];高等学校化学学报;2004年04期
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