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[2.2]环仿骨架上取代基的重排反应及应用研究

何福岩  
【摘要】:手性是物质在不同层次所具有的普遍的特征,根据其基本手性因素可以分为中心手性化合物,轴手性化合物,面手性化合物和螺手性化合物。手性分子在科学和技术上扮演着重要的角色,特别是生命活动有赖于分子的手性,因为许多生理功能本身就具有不对称性。寻找获得光学纯产品的真正有效方法无论对工业界还是学术领域的化学家,都是一个重大的挑战。不对称催化反应提供了一个分子手性增值的理想途径,少量的精确设计的手性催化剂能够促进非手性反应底物立体选择性地产生大量的手性产物。从20世纪下半叶以来,均相不对称催化反应已经逐渐成为化学家研究的热点,化学家们对手性催化剂的研究也逐渐深入。其中面手性化合物如二茂铁和[2.2]环仿等作为一类结构独特的手性配体,已经在不对称催化反应中得到了广泛的应用。相比于二茂铁类化合物,[2.2]环仿类化合物由于结构更容易修饰且更稳定,也获得了不对称催化化学研究者的重视。 近年来,不对称催化反应研究主要围绕着两大方向在开展研究工作:1.碳-碳双键的不对称还原和氧化以及碳-氧双键或碳-氮双键的不对称还原,这一方向的研究已被成功地应用于一些重要的手性有机精细化学品的工业合成中;2.高立体选择性地构筑碳-碳键,这一方向研究得比较多而且比较成功的反应有催化不对称Aldol反应,Diels-Alder反应和醛、酮与有机金属试剂的不对称加成反应。我们选择了第二类不对称催化反应作为我们研究的主要方向。 基于以上原因,以及我们实验室一直以来对于[2.2]环仿化学和不对称催化反应的研究兴趣,我们对各种[2.2]环仿衍生物的化学性质进行了详细地研究,首先发现了面手性4-溴-13-氨基[2.2]环仿在重氮化反应中的消旋化现象,随后又设计并合成了一系列基于[2.2]环仿的席夫碱配体和二膦配体,并成功地应用在铜催化不对称亨利反应和铑催化不对称1,4-加成反应中。 本论文的主要内容有以下几个方面: 第一章,总结归纳了面手性[2.2]环仿衍生物的合成及在催化不对称反应中的应用,为课题的设计提供文献方面的支持。 [2.2]环仿类配体只需在其骨架的苯环上引入一个取代基就可以形成平面手性,手性引入较为容易。由于其骨架的立体芳香性,这类化合物对酸、碱、热、氧化还原等都具有较高的化学耐受性,而且骨架不易消旋化(一般大于200。C才发生消旋化)。在参与不对称催化反应时,其三维骨架的结构可以提供较为有效的不对称环境,从而起到良好的不对称诱导效果。 以刚性[2.2]环仿结构单元骨架的特点为设计不同类型的手性配体提供了可能。已报道的以[2.2]环仿为骨架的配体有二膦、噁唑啉-膦、咪唑、三氮唑、噁唑啉-酚、席夫碱等各种N、P、O型配体,并广泛应用在不对称氢化反应、不对称硅氰化反应、不对称环氧化、不对称环丙化以及不对称硼化等反应中。 第二章,发现了手性4-溴-13-氨基[2.2]环仿在重氮化反应中的消旋化现象,以实验数据和计算机模拟计算为依据提出了合理的机理解释。 在我们合成的目标化合物中,手性4-溴-13-氨基[2.2]环仿是重要的结构单元,也是合成目标化合物的关键中间体。对于这个化合物,我们在合成方法上做了优化和改进,使操作更简易,产率更高,物料更节省。手性4-溴-13-氨基[2.2]环仿的一个重要特点是其空间结构可以较容易地加以调整,氨基可以通过重氮化反应方便地转化为酚羟基、巯基、氰基、异硫氰基以及氟、碘等卤素原子。在此化合物的重氮化反应过程中,我们发现了不同的产物存在不同程度的消旋化现象。而[2.2]环仿衍生物在之前近半个世纪的研究中并未有过低温消旋化现象。这一不可思议的发现促使我们对其消旋化机理进行了深入地研究。通过对比不同的氨基[2.2]环仿底物,我们确定只有面手性4-溴-13-氨基[2.2]环仿才会发生消旋化。我们又通过进行各种已知机理的重氮化反应,终于得出了碳正离子诱导溴迁移形成溟鎓离子的消旋化机理,并在计算机理论模拟计算中得以证实。利用这一发现,我们既可以在反应机理学中定性判断重氮化反应机理(是经历碳正离子中间态还是自由基中间态可以从产物是否消旋化及消旋化程度判断),为重氮化反应机理争议提供最有力的证据;又可以在反应动力学中定量计算碳正离子形成溴鎓离子的反应常数,初步得到其反应速率,是研究碳正离子反应的有力工具。 第三章,基于Fries重排反应,设计并合成了一系列基于[2.2]环仿的席夫碱配体,通过与三氟甲磺酸铜形成配合物,应用在不对称亨利反应中,取得了良好的催化效果。 席夫碱配体是金属有机催化中比较重要的一类配体,其良好的配位性和稳定性发挥了重要作用。基于[2.2]环仿的席夫碱配体已有很多报道,我们在参考文献基础上,结合本课题组实验结果,合成了一系列同时具有中心手性和面手性的席夫碱配体,实现了对金属离子的双手性控制。通过其与三氟甲磺酸铜形成的金属配合物,成功地催化了硝基甲烷对各种不同芳香醛的不对称加成。通过对比不同取代基和不同手性氨基醇,我们找到了最适合反应体系的配体;通过筛查反应温度,金属源,碱等各种反应控制条件,我们也找到了最适合我们配体的反应条件。在最优反应条件下,利用我们新合成的配体,催化结果最高可以达到ee值96%的立体选择性。 第四章,基于P-Fries重排反应,设计并合成了一系列基于[2.2]环仿的二膦配体,通过与金属铑形成配合物,成功用之于芳基硼酸对环己烯酮的不对称1,4-加成反应中,并取得了较高的立体选择性(最高91%ee值)。 金属铑催化芳基硼酸对环己烯酮的不对称1,4-加成反应是研究得较为透彻的一类催化反应,这类反应有以下几个特点:首先,由于反应中用到的有机硼酸在空气和水中都十分稳定,反应可以在质子性溶剂或水溶液中进行,使反应的操作变得简单;其次在没有铑存在的情况下,没有1,4-加成反应发生,也没有1,2-加成反应发生,这一点是其他有机金属试剂所不能比的;第三,由于铑催化体系反应条件温和,其反应底物众多,其适用性较为广泛。此反应的催化剂是由铑和膦配体生成的配合物,而有机膦配体是目前研究得最多、应用最广泛的配体之一,配体的可选择性很大。基于[2.2]环仿的二膦配体除了Pye的PHANEPHOS外,很少再有报道。我们基于得到的手性4-溴-13-羟基[2.2]环仿,利用P-Fries重排反应,得到了各种邻羟基芳基膦氧化合物。根据烷氧基的弱配位作用,制得各种烷氧二膦配体。在与金属铑形成配合物后,催化芳基硼酸对环己烯酮的不对称1,4-加成反应,取得了最高91%的不对称选择性。 本论文的主要创新点如下 1.首次发现了手性4-溴-13-氨基[2.2]环仿在重氮化反应中的消旋化现象,以实验数据和计算机模拟计算为依据提出机理解释,并为重氮化反应机理的研究提供了最直接的证据。 2.利用Fries重排反应,合成了一系列基于面手性[2.2]环仿的席夫碱配体,并高效催化了不对称亨利反应,催化结果最高可以达到ee值96%的立体选择性。 3.利用P-Fries重排反应,合成了一系列基于面手性[2.2]环仿的二膦配体,并成功应用于铑催化的芳基硼酸对环己烯酮的不对称1,4-加成反应中,催化结果最高可以达到ee值91%的立体选择性。


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