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《山东大学》 2013年
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Livin、Caspase-3及ki67在壶腹部癌的表达及临床预后意义

薛栋  
【摘要】:研究背景: 在危及人类健康的所有疾病中,恶性肿瘤的病死率仍居第一位。近几十年来,关于恶性肿瘤的诊疗水平已经有很大程度的进步,但它仍是当今医学界尚未攻克的一个难题。壶腹周围癌(Periampullary Carcinoma)属于消化系统恶性肿瘤,泛指起源于Vater壶腹、胰头部、胆总管末端、十二指肠乳头及周围粘膜的恶性肿瘤,预后较差而且术前很难对肿瘤定位作出明确诊断。壶腹周围癌的发病率仅次于胃癌及结直肠癌,成为第三位威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤。这些来源不同的恶性肿瘤,由于其特殊的解剖部位,类似的临床表现,近乎相同的治疗方法,以至于在手术时也难以将其截然分开,但它们的预后却不尽相同。壶腹部癌是指源于Vater壶腹部区域的恶性肿瘤,该处粘膜由胆总管远端粘膜、胰大导管粘膜、十二指肠乳头粘膜构成。壶腹部癌在临床上相对少见,其发病率约占胃肠道肿瘤的0.2%,约占壶腹周围癌的7-20%,在壶腹周围癌中的发病率仅次于胰头癌。 1912年德国Kausch医生对1例壶腹周围癌病人成功完成第1例胰十二指肠切除术,1935年美国外科Whipple医生系统地提出了胰十二指肠切除术,并详细描述了消化道重建的顺序为胆管、胰、胃分别与空肠吻合(Whipple术式),然而目前常用的消化道重建顺序为胰、胆管、胃分别与空肠吻合(Child术式)。壶腹周围癌组织起源均不完全相同,胰十二指肠切除术仍是壶腹周围癌治疗的主要手术方式。壶腹部解剖位置较为特殊,即使肿瘤较小也能引起以黄疸为主的首发症状,所以对壶腹部癌病人临床上大多数能够做到早期诊断。胰十二指肠切除是壶腹部癌的主要手术方式,壶腹部局部切除治疗壶腹部癌明显减少了围手术期并发症和死亡率。壶腹部癌手术切除率较高,但术后5年生存率仅为25~67%,仍有很多病人死于肿瘤局部复发和远处转移。因此,提高壶腹部癌病人长期生存率成为临床研究的重要课题,而进一步了解并研究壶腹部癌的发病机制,识别可能的预后因素和治疗相关的分子靶点成为临床亟待解决的课题。 现代医学研究证明,肿瘤细胞异常增殖、异常分化、细胞凋亡不足均恶性肿瘤的发生发展密切相关,凋亡调节失衡是恶性肿瘤形成的重要机制之一。因此,人们广泛研究细胞凋亡与肿瘤之间的关系,细胞凋亡已成为肿瘤分子细胞生物学一个新的研究热点。 Livin是近年来发现的凋亡抑制蛋白家族中一个新成员,全长约4.6kb,位于染色体20q13.3,包括7个外显子和6个内含子,含有N端一个BIR结构和C端一个RING结构,其转录产物nRNA因剪接方式不同分为Livin a与Livinβ两种亚型,结构极为相似,分别编码298和280个氨基酸。Livin在胚胎发育过程中高表达于多种组织,可能与机体生长发育有关。在正常成人的大多数终末分化组织中(除胎盘、心脏、肺、脾外),Livin呈低表达或不表达;但在多种恶性肿瘤中,Livin呈高表达,如黑色素瘤、白血病、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌等。Livin的生物学功能包括抑制细胞凋亡、调控细胞周期、参与肿·瘤血管生成、抗自然细胞的杀伤作用等。大量研究表明,在许多恶性肿瘤组织中Livin异常表达与患者的预后密切相关,如肿瘤复发、较短生存率等。 Caspase家族是一类存在于细胞质中结构类似的特异性天冬氨酸-半胱氨酸蛋白酶。细胞凋亡的发生是一个复杂的、由Caspase家族成员介导的蛋白酶级联反应过程。Caspase是一类在细胞凋亡过程中起着关键作用的酶。Caspase-3又被称为(CPP32或YAMA)可能是与凋亡关系最密切的一种蛋白酶,效应因子Caspase-3的激活则被认为是该级联反应的核心。Livin主要通过其BIR区域与Caspases结合,直接抑制Caspases的活性,尤其是抑伟Caspase-3、7和9的活性,通过阻断凋亡受体及线粒体相关的凋亡途径来实现对细胞凋亡的抑制。Ki67作为标记细胞增殖状念的抗原,是表达于细胞周期S和M期中的核抗原,其表达的高低反映了细胞增殖的程度,已被广泛认为是能较可靠地全面反映细胞群体增殖活性的客观指标。 目前国内外关于Livin在壶腹部癌中的表达相关研究较少,值得进一步研究和探索。通过研究Livin在壶腹部癌中的表达情况,证实Livin与性别、年龄、肿瘤的大小、组织学类型、CA19-9、肿瘤分化、临床分期及淋巴结状态等临床病理参数的关系,并分析肿瘤组织中Livin与Caspase-3、ki67的关系,初步探讨Livin促进壶腹部癌生长的机制,进一步深入了解Livin在壶腹部癌发生发展中的作用,为壶腹部癌的治疗和判断预后提供更多的理论依据。 本文通过检测Li vin、Caspase-3及ki67在壶腹部癌的表达并评估它们与临床病理特征和预后的关系,探讨壶腹部癌组织中Livin的表达与Caspase-3表达的关系并初步讨论其意义,以确定Livin的表达水平是否可用于预测壶腹部癌患者的预后。 目的 研究Livin、Caspase-3及ki67在壶腹部癌组织中的的表达及探讨它们与临床病理参数和预后的关系。 方法 免疫组织化学(SP)法检测71例壶腹部癌组织中Livin、Caspase-3及ki67的表达情况,同时分析它们与临床病理特征及预后的关系。 结果 1.71例壶腹部癌患者,术前彩超、CT、MRCP、ERCP的诊断符合率分别为70.4%(50/71)、85.9%(61/71)、91.3%(42/46)、91.6%(11/12)。彩超检查与CT、MRCP检查结果差异有统计学意义(P0.05),其余各检查方法间无统计学差异(P0.05)。 2.免疫组化结果显示71例壶腹部癌组织中,Livin、Caspase-3及ki67在壶腹部癌组织中的阳性表达分别为46.5%(33/71)、54.9%(39/71)和56.3%(40/71)。Livin、Caspase-3及ki67在癌旁组织I中的阳性表达分别为0%(0/52)、75%(39/52)和25%(13/52)。Livin及ki67在壶腹部癌中的表达明显高于癌旁组织(P0.05);Caspase-3在壶腹部癌中的表达明显低于癌旁组织(P0.05)。 3.Livin的阳性表达与壶腹部癌的肿瘤分化程度和TNM分期、淋巴结转移状态有关(P0.05),而与性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型、CA19-9无明显相关(P0.05)。Caspase-3与ki67在壶腹部癌中的表达均与肿瘤分化程度明显相关(P0.05),而与其它临床病理参数无明显相关(P0.05)。 4.Spearman等级相关分析Livin和Caspase-3表达呈负相关(r=-0.575,P0.001), Livin和ki67表达呈正相关(r=0.308,P=0.009)。 5.Livin表达阳性患者的总生存率明显小于阴性表达患者的总生存率(P=0.001)。 6.多因素分析表明Livin阳性和淋巴结转移是壶腹部癌独立的预后因素。 结论 Livin蛋白在壶腹部癌组织中的表达明显高于癌旁组织,提示Livin表达增高与壶腹部癌的发生、发展有关。Livin与Caspase-3在壶腹部癌中的表达呈负相关,而与ki67呈正相关,提示Livin可能通过抑制Caspase-3的激活,促使细胞凋亡不能有效进行,导致肿瘤细胞过度增殖,从而为壶腹部癌的发生、发展提供了有利条件。Livin可作为壶腹部癌一个独立的预后指标。因此,我们推测Livin在壶腹部癌的发生、发展和转移中起重要作用。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:R735.0

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