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《山东大学》 2015年
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载STAT3 decoy ODN固体脂质纳米粒对人卵巢癌靶向治疗的实验研究

马延慧  
【摘要】:研究背景卵巢癌是常见的女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,在妇科恶性肿瘤中其死亡率高居首位。卵巢癌发病隐匿,早期不容易被发现,约70%的患者就诊时已进展到晚期。尽管目前在卵巢癌的临床治疗方案、手术技巧和新型化疗药物等方面都取得了一些进步和陆续投入临床使用,但卵巢癌的病死率仍然高居不下,5年生存率很低,Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年生存率仅有29%和13%。因此,探讨卵巢癌的发生发展机制、寻找新型的合理有效的治疗方法,对于改善卵巢癌的预后具有重要的临床意义。随着基因转移技术的日趋成熟,基因治疗成为生物科学和临床医学的研究热点之一。目前肿瘤基因治疗存在两大方面难题:(1)寻找合理、有效的靶基因;(2)寻找高效、低毒的基因载体。只有找到有效的基因靶点以及合理的载体,才能将基因治疗真正应用到疾病的临床治疗中,为人类最终攻克肿瘤提供新的思路。信号转导和转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)是Janus蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)信号通路中一个重要的核转录因子,参与细胞信号传导的过程,由细胞因子、生长因子等多肽类配体激活。STAT3在多种肿瘤细胞系与肿瘤组织中呈持续激活状态。STAT3的持续激活与肿瘤细胞的增殖分化、血管生成、侵袭转移、免疫和恶性转化等过程密切相关,目前已被定义为癌基因,是肿瘤基因治疗的一个有发展前景的新靶点。转录因子诱骗技术是一种阻断基因转录的有效方法。体外合成诱骗寡核苷酸(decoy oligodeoxynucleotides, decoy ODN)转染细胞后,可以竞争性抑制特定转录因子与靶基因DNA序列上的相应顺式元件结合,阻止靶基因的转录,是目前基因治疗重要策略之一。具有易合成、成本低、稳定性高、特异性强等优点,已应用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和神经胶质瘤等多种肿瘤的研究中。然而,裸露的基因序列易被核酸酶降解,转染效率很低。寻找一种安全高效的基因载体是基因治疗面临的一个至关重要的问题。固体脂质纳米粒(Cationic solid lipid nanoparticles, SLN)是新一代的纳米给药系统,以天然或者合成类脂为材料,具备生物相容性好、安全性高、靶向性强以及较好的核苷酸保护作用和控制所包裹的药物释放等优点,成本较低且可进行大规模生产。被作为药物新剂型研发的基础,目前已越来越多的应用于多种药物给药系统。SLN作为基因载体是目前纳米技术研究的热点之一。本课题旨在以STAT3为靶点、以阳离子固体脂质纳米粒为载体,构建载STAT3 decoy ODN阳离子固体脂质纳米粒复合物,通过体内外的实验研究探讨其对卵巢癌的靶向治疗作用及机制。第一部分 载STAT3诱骗寡核苷酸阳离子固体脂质纳米粒的制备及表征研究目的:1.制备空白阳离子固体脂质纳米粒(SLN)并检测其粒径、表面电位、稳定性等特征。2.探讨SLN对卵巢癌细胞的细胞毒性。3.制备载STAT3诱骗寡核苷酸阳离子固体脂体纳米粒(SLN-STAT3 decoy ODN).检测其粒径、表面电位等特征。研究方法:1.采用单硬脂酸甘油酯和卵磷脂为脂质材料,以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为表面活性剂,采用溶剂扩散法制备空白SLN。2.将制备的SLN与适当比例的STAT3 decoy ODN复合,制备SLN-STAT3 decoyODN,采用琼脂糖凝胶阻滞分析法验证SLN-STAT3 decoy ODN的形成。3.采用透射电镜观察SLN和SLN-STAT3 decoy ODN的形态特征,采用DelsaTM Nano粒度测定仪测定其粒径和表面电位。4.采用MTT法检测SLN对卵巢癌细胞系SKOV3和A2780的细胞毒性。研究结果:1.SLN及SLN-STAT3 decoy ODN的形态、粒径和Zeta电位成功制备CTAB修饰的空白SLN与SLN-STAT3 decoy ODN。电镜下见空白SLN和SLN-STAT3 decoy ODN均呈规则的球体或者类球体。所制备的空白SLN和SLN-STAT3 decoy ODN粒径较小(分别为67.53±7.74 nm,101.30±11.89nm),粒度分布较窄(多分散指数分别为0.25±0.04,0.24±0.03),表面呈正电位(zeta电位分别为44.18 ± 3.12 mV,20.03 ±0.93mV)。2.SLN对卵巢癌细胞的细胞毒性检测:与空白处理组相比,在实验所考察的SLN浓度范围内,卵巢癌细胞SKOV3和A2780的细胞存活率随SLN的浓度增加而降低,但统计学分析无明显差异(P0.05);与商品化的脂质体LipofectamineTM 2000 (Lipo)组相比,SLN各处理组的细胞存活率明显高于Lipo组(P0.05)。3.SLN的稳定性考察SLN在4℃的条件下保存,4周之内平均粒径保持在59.44-67.53nm之间,稳定性较好。4.复合物凝胶电泳阻滞分析随着SLN量的增加,SLN与STAT3 decoy ODN的缩合越完全。当SLN和STAT3 decoy ODN的质量比为20:1时,二者基本完全缩合。研究结论:1.成功制备了SLN载体体系和SLN-STAT3 decoy ODN复合物。2.SLN生物安全性好,对卵巢癌细胞SKOV3和A2780无明显的细胞毒性。第二部分 SLN-STAT3 decoy ODN复合物靶向阻断STAT3对人卵巢癌细胞体外抑制作用及机制研究研究目的:1.检测卵巢癌细胞对SLN-STAT3 decoy ODN的摄取能力。2.检测SLN-STAT3 decoy ODN在体外对卵巢癌细胞的生长抑制作用。3.探讨SLN-STAT3 decoy ODN在体外对卵巢癌细胞凋亡、自噬和侵袭迁移能力的影响。研究方法:1.应用SLN-STAT3 decoy ODN转染卵巢癌细胞SKOV3和A2780,采用荧光显微镜及流式细胞术检测FITC标记的SLN-STAT3 decoy ODN在卵巢癌细胞中的细胞摄取情况,Western blot法检测STAT3, p-STAT3蛋白的表达情况。采用商品化的LipofectamineTM 2000 (Lipo)介导STAT3 decoy ODN的转染作为阳性对照。2.MTT法检测SLN-STAT3 decoy ODN (0,12.5,25,50nmol/L)转染卵巢癌细胞SKOV3和A2780后不同时间(24h,48h,72h)的细胞存活率。检测转染48h后,不同处理组(NC, SLN, SLN-STAT3 decoy ODN, Lipo-STAT3 decoy ODN, naked STAT3 decoy ODN, SLN-STAT3 scrambled ODN, Lipo)的细胞存活率。3.Annexin V-FITC/PI双染色法检测SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞凋亡的影响;Western blot法检测SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞凋亡相关蛋白表达的影响。4.透射电镜下观察SLN-STAT3 decoy ODN转染卵巢癌细胞后细胞内自噬体及自噬溶酶体的形态。吖啶橙染色检测SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞自噬水平的影响。Western blot法检测SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞自噬相关蛋白表达的影响。5.采用细胞划痕实验检测SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞迁移能力的影响。采用Transwell侵袭小室实验检测SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞侵袭能力的影响。Western blot法检测SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞侵袭迁移相关蛋白表达的影响。研究结果:1.卵巢癌细胞摄取SLN-STAT3 decoy ODN的能力检测在荧光显微镜下FITC标记的SLN-STAT3 decoy ODN呈绿色荧光。当转染浓度为25nmol/L时,转染48h后SLN-STAT3 decoy ODN在SKOV3和A2780细胞中的摄取率分别为(80.00±2.97)%和(70.73±9.49)%。与裸STAT3 decoy ODN组(SKOV3 7.09±1.72%, A2780 4.30±1.44%)相比细胞摄取率显著提高(P0.01)。与Lipo-STAT3 decoy ODN在两细胞系中的摄取率相当,无明显统计学差异(P0.05)。转染48h后,空白对照组(NC)、阴性对照SLN-STAT3 scrambledODN组、实验组SLN-STAT3 decoy ODN组和阳性对照Lipo-STAT3 decoy ODN组中STAT3, p-STAT3(Tyr705)、p-STAT3(Ser727)蛋白表达无明显改变。2. SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞的生长抑制作用SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞的生长抑制作用呈现时间和浓度依赖性。当SLN-STAT3 decoy ODN浓度为25nmol/L时,转染24h,48h,72h后,SKOV3细胞的细胞存活率为(75.14±3.82)%,(65.25±0.9)%,(59.92±0.98)%;A2780细胞的存活率为(80.89±3.26)%,(64.07±2.76)%,(62.92±2.09)%。在两细胞系中,SLN-STAT3 decoy ODN组与Lipo-STAT3 decoy ODN组细胞存活率几乎等同,无明显统计学差异(P0.05),但与其他5个对照组相比,细胞存活率明显降低,差异具有显著性(P0.05)。3. SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞凋亡的影响转染浓度为25nmol/L时,将空白组(NC), SLN-STAT3 decoy ODN组,裸STAT3 decoy ODN组,Lipo-STAT3 decoy ODN组,SLN-STAT3 scrambled ODN组及SLN组在转染细胞48h后,采用流式细胞术检测细胞的凋亡情况。结果显示SLN-STAT3 decoy ODN组、Lipo-STAT3 decoy ODN组细胞凋亡率显著高于空白对照组(P0.01),但两组之间无明显统计学差异(P0.05)。裸STAT3 decoyODN组,SLN-STAT3 scrambled ODN组及SLN组的细胞凋亡率与空白对照组无明显差异(P0.05)。将SLN-STAT3 decoy ODN, Lipo-STAT3 decoy ODN和SLN-STAT3 scrambledODN转染SKOV3和A2780细胞48h后,采用western blot方法检测细胞中凋亡相关蛋白的表达情况。结果显示:与NC组和SLN-STAT3 scrambled ODN组相比,SLN-STAT3 decoy ODN组和Lipo-STAT3 decoy ODN组中的Bcl-2, pro caspases 3和Survivin表达下调,而Bax和cleaved caspase 3表达上调。4. SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞自噬的影响SLN-STAT3 decoy ODN以25nmol/L浓度转染细胞48h后,透射电镜下在SKOV3和A2780细胞中可以见到大量的自噬相关空泡(自噬体和自噬溶酶体)的形成,高倍镜下可以见到双层膜环绕的自噬空泡以及包裹着细胞器的自噬空泡。吖啶橙染色后,荧光显微镜下SLN-STAT3 decoy ODN组细胞内可见大量的红色荧光区域,而NC和SLN-STAT3 scrambled ODN组细胞内仅见少量红色荧光区域。Western blot法检测两种细胞中自噬相关蛋白的表达,结果显示:与NC组和SLN-STAT3 scrambled ODN组相比,SLN-STAT3 decoy ODN组LC3-I向LC3-Ⅱ转化增多,Beclin-1表达上调,与Lipo-STAT3 decoy ODN组一致。在两种细胞中,p-mTOR、p-Akt表达下调,而Akt总蛋白的表达水平无明显变化,在SKOV3细胞中mmTOR表达轻微下调,但差异不显著(P0.05)。5. SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞侵袭迁移能力的影响5.1 SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞迁移能力的影响SLN-STAT3 decoy ODN以25nmol/L浓度转染细胞后,待细胞生长至90%左右融合时,行细胞划痕实验,分别于24h和48h显微镜下观察。结果显示:SLN-STAT3 decoy ODN组在划痕后24h和48h的相对划痕宽度明显大于NC组和SLN-STAT3 scrambled ODN组(P0.05),与Lipo-STAT3 decoy ODN组相比差异不明显(P0.05)。SLN-STAT3 decoy ODN转染细胞后,SKOV3和A2780细胞的迁移能力显著下降。5.2 SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞侵袭能力的影响以25nmol/L浓度转染SKOV3和A2780细胞48h后,Transwell侵袭实验显示,SLN-STAT3 decoy ODN组穿过聚碳酸酯膜的细胞数目明显减少,与NC组和SLN-STAT3 scrambled ODN组相比差异有统计学意义(P0.01),与Lipo-STAT3 decoy ODN比无显著差异(P0.05)。提示SLN-STAT3 decoy ODN可显著抑制SKOV3和A2780细胞的体外侵袭能力。5.3 SLN-STAT3 decoy ODN对卵巢癌细胞侵袭相关蛋白表达的影响SLN-STAT3 decoy ODN, Lipo-STAT3 decoy ODN和SLN-STAT3 scrambledODN转染SKOV3和A2780细胞48h后,与NC组和SLN-STAT3 scrambled ODN组相比,SLN-STAT3 decoy ODN组细胞中E-cadherin表达上调,而Snail, MMP-9表达下调。研究结论:1. SLN-STAT3 decoy ODN能够被卵巢癌细胞SKOV3和A2780高效摄取。2. SLN-STAT3 decoy ODN能够抑制卵巢癌细胞的生长,诱导卵巢癌细胞发生凋亡和自噬性细胞死亡,抑制卵巢癌细胞的侵袭和迁移能力。3. SLN-STAT3 decoy ODN有望成为卵巢癌基因治疗的新策略。第三部分 SLN-STAT3 decoy ODN复合物靶向阻断STAT3对人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤的治疗作用及机制研究研究目的:1.建立人卵巢癌裸鼠皮下移植瘤模型,探讨SLN-STAT3 decoy ODN对荷瘤裸鼠的体内抗瘤效应。2.探讨SLN-STAT3 decoy ODN体内抗瘤效应的机制。3.探讨SLN-STAT3 decoy ODN在裸鼠体内应用的安全性。研究方法:1.采用皮下注射法将人卵巢癌细胞SKOV3接种到裸鼠右侧肩部皮下,建立裸鼠卵巢癌移植瘤模型。2.接种后第14天,可触及裸鼠皮下肿瘤结节时,将裸鼠随机分为四组,每组5只,分别给予PBS, SLN-STAT3 scrambled ODN, naked STAT3 decoy ODN和SLN-STAT3 decoy ODN隔日进行瘤内多点注射,连续处理30天。每4日测量肿瘤体积。3.治疗结束后,取裸鼠肿瘤组织、心脏、肝脏及肾脏,制作石蜡切片,行HE染色,显微镜下观察。取裸鼠血液,检测SLN-STAT3 decoy ODN对血常规,肝肾功能的影响。4.TUNEL法检测SLN-STAT3 decoy ODN在裸鼠体内对卵巢癌细胞凋亡的影响。5.透射电镜下观察裸鼠肿瘤组织的超微结构。6. Western blot法检测SLN-STAT3 decoy ODN对裸鼠肿瘤组织中凋亡、自噬和侵袭相关蛋白表达的影响。研究结果:1. SLN-STAT3 decoy ODN对裸鼠皮下移植瘤的生长抑制作用接种人卵巢癌细胞SKOV3后14天左右,在裸鼠注射部位均可触及结节,大小不等,边界不清,质韧;全部成瘤。治疗结束后,PBS组,SLN-STAT3 scrambledODN组,naked STAT3 decoy ODN组和SLN-STAT3 decoy ODN组的肿瘤平均体积分别为(1033.92±310.30) mm3, (909.61±124.19) mm3, (296.67±66.23) mm3,(185.43-27.76)mm3。统计学分析显示,SLN-STAT3 decoy ODN组和:naked STAT3 decoy ODN组的肿瘤体积明显小于其他两个对照组(P0.01),而SLN-STAT3 decoy ODN组的肿瘤体积比naked STAT3 decoy ODN组减小更显著(P0.01)。摘除肿瘤组织后称重,SLN-STAT3 decoy ODN组和naked STAT3 decoy ODN组的肿瘤重量明显低于其他两个对照组(P0.01),而SLN-STAT3 decoy ODN组的肿瘤重量比naked STAT3 decoy ODN组降低更明显(P0.01)。2. SLN-STAT3 decoy ODN在裸鼠体内对卵巢癌细胞STAT3表达的影响Western blot结果显示,PBS, SLN-STAT3 scrambled ODN, naked STAT3 decoyODN和SLN-STAT3 decoy ODN治疗组肿瘤组织中STAT3, p-STAT3(Tyr705)、 p-STAT3(Ser727)表达无明显差异。3. SLN-STAT3 decoy ODN在裸鼠体内对卵巢癌细胞凋亡的影响TUNEL法检测结果显示,PBS组,SLN-STAT3 scrambled ODN组,STAT3 decoy ODN组和SLN-STAT3 decoy ODN组每高倍镜视野中凋亡细胞数分别为(13±4)个,(13+3)个,(34±4)个,(48±8)个。统计学分析显示,SLN-STAT3 decoy ODN组和naked STAT3 decoy ODN组的凋亡细胞数高于其他两个对照组(P0.01),而SLN-STAT3 decoy ODN组比naked STAT3 decoy ODN组的凋亡细胞数的增高更显著(P0.01)。Western blot结果显示,SLN-STAT3 decoy ODN和naked STAT3 decoy ODN在体内能够下调pro-caspase 3, Bcl-2和Survivin的表达,上调cleaved caspase 3和Bax的表达。SLN-STAT3 decoy ODN比naked STAT3 decoy ODN对蛋白表达的影响更明显。4. SLN-STAT3 decoy ODN在裸鼠体内对卵巢癌细胞自噬的影响透射电镜下观察发现,SLN-STAT3 decoy ODN组裸鼠肿瘤组织中可以见到较多的自噬细胞,细胞质中含有多个膜状结构的自噬空泡(自噬体或自噬溶酶体),位于胞核周围,有些自噬空泡内包裹着细胞器和蛋白酶等颗粒。Western blot结果显示,与PBS组和SLN-STAT3 scrambled ODN组相比,SLN-STAT3 decoy ODN组和:naked STAT3 decoy ODN组细胞的LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化增多,Beclin-1表达上调,SLN-STAT3 decoy ODN组的上调更显著。四组肿瘤组织中Akt总蛋白的表达无明显变化,mTOR总蛋白表达轻微下调,但差异不显著(P0.05)。SLN-STAT3 decoy ODN和naked STAT3 decoy ODN组中p-Akt和p-mTOR的表达明显减少,SLN-STAT3 decoy ODN组下降水平更明显。5. SLN-STAT3 decoy ODN在裸鼠体内对肿瘤侵袭的影响治疗结束后,剥离肿瘤组织的过程中,PBS组和SLN-STAT3 scrambled ODN组的肿瘤与周围组织粘连更密切,分界不清,表现出更强的侵袭性。SLN-STAT3 decoy ODN和naked STAT3 decoy ODN组肿瘤容易剥离。HE染色后,PBS组和SLN-STAT3 scrambled ODN组可见肿瘤明显侵及周围的结缔组织和肌肉组织。Western blot结果显示,与PBS组和SLN-STAT3 scrambled ODN组相比,SLN-STAT3 decoy ODN和naked STAT3 decoy ODN组中MMP-9和VEGF的表达显著下调。同时抑制了EMT的间质标志物N-cadherin和Vimentin及EMT调节因子Snail的表达,并伴有上皮性标志物E-cadherin表达的上调。SLN-STAT3 decoy ODN组比裸STAT3 decoy ODN注射组对蛋白表达的影响更显著。6. SLN-STAT3 decoy ODN对荷瘤裸鼠肿瘤组织以及心、肝、肾的影响SLN-STAT3 decoy ODN组裸鼠肿瘤组织的HE染色显示,肿瘤细胞核大、深染,排列无序杂乱;肿瘤组织内部见有坏死灶。HE染色显示各组裸鼠的心脏、肝脏和肾脏均未见明显的组织学异常改变。血常规检测结果显示:SLN-STAT3 decoy ODN组的红细胞、白细胞、血红蛋白和血小板的水平与PBS组相比无明显统计学差异(P0.05)。SLN-STAT3 decoy ODN组的ALT, AST及SCr水平较PBS组有所升高,但差异无明显统计学意义(P0.05). SLN-STAT3 decoy ODN组的BUN水平与PBS组相比无明显统计学差异(P0.05)。研究结论:1. SLN-STAT3 decoy ODN对人卵巢癌裸鼠移植瘤的生长有抑制作用。2. SLN-STAT3 decoy ODN可以在裸鼠体内诱导卵巢癌细胞的凋亡和自噬性细胞死亡,抑制肿瘤组织的侵袭转移。3. SLN-STAT3 decoy ODN在裸鼠体内无明显的骨髓抑制作用和心、肝、肾毒性。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R737.31

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