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DNA修复基因XPD、XPC、XRCC4基因多态性与结直肠癌易感性的相关性研究

张莎  
【摘要】:研究背景结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是世界上常见的恶性肿瘤之一,其发病原因和机制尚未被完全阐明。在我国,结直肠癌的发病率和死亡率迅速增高,有证据表明,除吸烟、饮酒、高红肉、高脂肪、低纤维素摄入等环境因素外,遗传因素与结直肠癌的发生密切相关,一级亲属中有结直肠癌患者时个体结直肠癌的发病风险明显增高。人类遗传变异最常来源于单核苷酸多态性(SNPs),有证据表明,SNPs可能促进结直肠癌的发生。XPD、XPC、XRCC4是DNA修复基因家族的管家基因,对DNA双链突变修复起重要作用,已有研究表明,XPD、XPC、XRCC4基因的多个多态性位点能够影响XPD、XPC、XRCC4蛋白的表达和功能,与某些疾病如恶性肿瘤、心脑血管疾病、风湿性关节炎、糖尿病等疾病的易感性密切相关。目的探讨多态性位点 XPD rsl3181(codon751A/C)、rs238406(codon156C/A),XPC rs2279017(i11C/A)和 XRCC4 rs3734091(codon247T/C)基因多态性与结直肠癌易感性的关系。方法收集北京地区338例结直肠癌患者和同地区同时期315例健康体检者的外周血提取基因组DNA。采用TaqMan基因型检测技术检测XPD rs13181、rs238406,XPC rs2279017及XRCC4 rs3734091多态性位点基因型。采用拟合优度卡方检验检测每个位点的基因型频率是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。采用PHASE2.1软件构建单倍体型并计算单倍体型频率。采用卡方检验分析年龄、性别、吸烟、饮酒等因素在研究对象中的分布。校正了年龄、性别、吸烟、饮酒等因素后采用非条件Logistic回归模型计算调整比值比(adjusted ORs)和95%的可信区间(95%CIs)来分析基因型、等位基因及单倍体型与结直肠癌易感性的相关性。结果病例组XPD rs13181位点基因型GT、等位基因G的频率明显高于对照组(GT,adjusted OR=1.69,95%CI=1.159-2.47,P=0.007;等位基因 G,adjusted OR=1.77,95%CI=1.19-2.64,P=0.005)。病例组 XRCC4 rs3734091 位点基因型 GT和等位基因T的频率显著高于对照组(GT,adjusted OR =9.02,95%CI=5.61-14.50,P0.001;等位基因 T,adjusted OR=4.06,95%CI=2.49-6.61,P0.001)。XPD rs238406和XPCrs2279017位点的基因型和等位基因频率在两组中的分布均无统计学差异(P0.05)。单倍体型分析表明:根据XPDrs238406和rs13181位点基因型构建出的单倍体型GT明显降低了个体患结直肠癌的风险(adjusted OR=0.39,95%CI=0.18-0.85,P=.018)。基因联合效应分析表明:在 XPC rs2279017位点含有等位基因G并且在XRCC4 rs3734091位点含有等位基因T的个体患结直肠癌的风险明显增加(adjusted OR=28.43,95%CI=6.85-117.95,P0.001);在XPD rs13181位点含有等位基因G并且在XRCC4 rs3734091位点含有等位基因T的个体患结直肠癌的风险明显增加(adjusted OR=10.24,95%CI=4.69-22.35,P0.001)。结论1.多态性位点 XPDrs13181、rs238406,XPCrs2279017 和 XRCC4rs3734091均具有多态性;2.XPD rs13181和XRCC4 rs3734091位点的多态性与结直肠癌易感性相关,而XPD rs238406和XPC rs2279017位点的多态性与结直肠癌易感性无关;3.XPD rs238406和rs13181位点基因型单倍体型GT是结直肠癌的危险因素;4.XPD、XPC和XRCC4多态位点等位基因之间的联合效应是结直肠癌发生的较强的危险因素;5.多态性位点XPD rs13181和XRCC4 rs3734091有望成为筛查结直肠癌高危个体,进而进行针对性干预的有效遗传标志物。


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